[發(fā)明專利]一種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510968435.X
• 申請(qǐng)日: 2015-12-22
• 公開（公告）號(hào): CN105541728B
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊文茂;楊波;葉敏;尹利敏;胡云峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧夏聯(lián)森生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/47
• 分類號(hào): C07D239/47
• 代理公司: 北京細(xì)軟智谷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11471
• 代理人: 江娟

本發(fā)明公開了一種N?4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶為原料，在三乙胺條件下，以高效酰化試劑4?二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5?10℃條件下反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。所述的苯甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1，所述的苯甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1。本發(fā)明方法合成收率≥93％，產(chǎn)品含量≥99％，所得產(chǎn)品收率高，純度高，成本低，適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及索非布韋關(guān)鍵中間體起始原料的制備，具體為一種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)

吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋(商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir,之前名為GS-7977,PSI-7977,400mg片劑)2013年12月6日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治療。Sovaldi是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素(IFN)的需求。

索非布韋的制備已有較多的研究報(bào)道，如原研的美國(guó)專利US7429572B2、US7964580B2，PCT專利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492，中國(guó)專利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A，以及J.Med.Chem.2010,53,7202–7218、J.Org.Chem.,2011,76(20),pp 8311–8319、J.Org.Chem.,2009,74(17),pp 6819–6824和J.Med.Chem.,2005,48(17),pp 5504–5508等文獻(xiàn)均從不同的角度揭示了索非布韋及其核心中間體的制備方法。通過中間體A和B的縮合反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物索非布韋：中間體A為(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中間體B為(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸異丙酯。

N-4苯甲酰基胞嘧啶為關(guān)鍵中間體A的起始原料，現(xiàn)有公開的關(guān)于N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法較少，國(guó)內(nèi)有專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910244035.9的名為《一種制備N-4苯甲酰基胞嘧啶的方法》的發(fā)明專利，是將胞嘧啶的有機(jī)溶液與苯甲酰腈的有機(jī)溶液在三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)，所用溶劑為DMSO，甲苯或二甲苯，此工藝方法存在原料昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)溫度高，所用有機(jī)溶劑難以回收等特點(diǎn)，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)對(duì)原料、生產(chǎn)條件和設(shè)備要求高，不利于工業(yè)生產(chǎn)的缺陷。

本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶為原料，在三乙胺條件下，以高效酰化試劑4-二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5-10℃條件下反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明所述的苯甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1。

本發(fā)明所述的苯甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1。

本發(fā)明N-4苯甲酰基胞嘧啶制備方法具體包括以下步驟：

1)在氮?dú)鈼l件下，將胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶劑均勻溶解；

2)在5-10℃下，緩慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯，滴加完畢后攪拌均勻；

3)自然升至室溫，在25℃攪拌一小時(shí)，緩慢升溫至40-45℃保溫兩小時(shí)，然后降至室溫；

4)壓濾，濾液收集后回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到目標(biāo)化合物。