[發(fā)明專利]索菲布韋中間體及其衍生物的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201510957252.8 | 申請(qǐng)日： | 2015-12-17 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN105503983B | 公開（公告）日： | 2019-06-28 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 葉銀梅;萬新強(qiáng);漆志文;張維冰;陳立芳;陳曉佩;何義;劉思琪 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07H19/073 | 分類號(hào)： | C07H19/073;C07H1/00 |
| 代理公司： | 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218 | 代理人： | 徐冬濤;呂鵬濤 |
| 地址： | 223800 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 索菲布韋 中間體 及其 衍生物 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種索菲布韋中間體及其衍生物的制備方法，式1化合物由式3和式6化合物在堿性條件下加熱反應(yīng)制備得到，其中R1、R2為取代或不取代的苯甲酰基團(tuán)。本發(fā)明操作簡單、改進(jìn)后的工藝去除了四氯化錫，成本優(yōu)勢明顯，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了一種索菲布韋中間體及其衍生物(式1化合物)的新的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)
索菲布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市。還未在中國上市。
該藥物是首個(gè)無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對(duì)1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)高達(dá)90％；針對(duì)2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89％-95％；針對(duì)3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61％-63％。值得一提的是，索菲布韋的臨床試驗(yàn)還包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著，因而對(duì)于該藥的研究也越來越受到眾多的關(guān)注。
專利WO2008/45419公開了一種索菲布韋中間體的合成方法，其中，就涉及到所述式1化合物的制備方法，主要步驟如下所示：
該工藝以式2和式3化合物為原料分別合成到式5和式4化合物，進(jìn)一步在無水四氯化錫作用下縮合得到式1化合物，該工藝使用到四氯化錫這個(gè)物質(zhì)不僅價(jià)格比較昂貴，而且產(chǎn)生的含錫廢水非常難處理，環(huán)保壓力大，而且該工藝得到的產(chǎn)品雜質(zhì)較多，不易純化，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物式1化合物成本很高，成本壓力巨大。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有工藝的不足，我們經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)努力，發(fā)明了一種式1化合物的新的制備方法，該方法對(duì)專利WO2008/45419的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化、操作簡單、改進(jìn)后的工藝去除了四氯化錫，成本優(yōu)勢明顯，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：
一種索菲布韋中間體及其衍生物的制備方法，式1化合物由式3和式6化合物在堿性條件下加熱反應(yīng)制備得到，
其中，R1、R2為取代或不取代的苯甲酰基團(tuán)。
在上述各化合物中，R1、R2可以為C1～4烷基、鹵素、硝基等基團(tuán)取代的苯甲酰基團(tuán)，也可以為無取代基的苯甲酰基團(tuán)，優(yōu)選為苯甲酰基團(tuán)。
式3和式6化合物反中所采用的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，反應(yīng)時(shí)加入一定量的有機(jī)或者無機(jī)堿能加快反應(yīng)的進(jìn)程，具體的堿例如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等；優(yōu)選采用三乙胺或碳酸鉀。
式3和式6化合物反應(yīng)的溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基醚，優(yōu)選甲苯或二甲苯。
本發(fā)明中，適當(dāng)?shù)臏囟葪l件也可以促進(jìn)反應(yīng)的快速進(jìn)行，適宜的反應(yīng)溫度為室溫至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選溫度為40℃至溶劑的沸點(diǎn)，進(jìn)一步優(yōu)選45℃～85℃，特別是75～85℃。
在本發(fā)明中，式3和式6化合物按照一定的比例投料，一般來說式3和式6化合物的投料摩爾比可以為1:0.1～10.0，優(yōu)選配比為1:0.5～3.0。
本發(fā)明中的式6化合物可以由式2化合物與甲磺酰氯在堿性條件下酯化制備得到；
其中，R1、R2的定義如上所述。
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