[發明專利]一種貝利司他異構體的制備方法

在審

• 申請號: 201510955815.X
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN105367455A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 王慶秋;羅錦;曹艷;張莉;李昌希;袁慶
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C303/40;C07C303/44
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及的是抗腫瘤藥物belinostat順式異構體的制備方法。

背景技術

貝利司他(Belinostat，PXD101)是由丹麥TopotargetAS公司開發的一種組蛋白脫乙酰基 酶抑制劑(HDACi)。組蛋白去乙?；?HDAC)的過度表達或異常調控會使組蛋白過度去 乙酰化，使染色質被重塑為抑制轉錄的構型，引起相應基因表達下降，導致癌變的產生，因 此對HDAC的抑制作用被認為是具有發展前景的抗癌藥物靶標。Belinostat可以直接作用于基 因異常表達這一環節，從而抑制和糾正腫瘤細胞過度增殖、異常分化，針對常見的耐藥問題， 還可以與其他作用機制的藥物聯合用藥。Belinostat能有效抑制結腸癌、肺癌、卵巢癌、骨髓 瘤等實體瘤細胞的增殖，對白血病和淋巴癌等血液系統的惡性腫瘤也有治療作用。

美國FDA于2009年9月指定Belinostat為孤兒藥，列入快速審批通道，用于治療復發或 難治性外周T細胞淋巴瘤(R/RPTCL)，歐盟于2012年10月也指定本品為孤兒藥用于PTCL。 目前，TopotargetAS及SpectrumPharmaceuticals公司已完成belinostat治療PTCL的Ⅱ期臨床 試驗，結果超過設計預期值。2013年12月，原研公司向FDA提交Belinostat的R/RPTCL 新藥申請。2014年7月3日，FDA批準Belinostat用于治療有外周T細胞淋巴癌(PTCL)的 患者，主要依據是研究表明，在接受了該藥物治療的患者中總緩解率達到了近26％。

Belinostat化學名為(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨基磺?；交?丙烯酰胺，其結構式如下：

Belinostat存在一個不對稱的雙鍵結構，合成中可能會產生其順式異構體，結構式如下：

Belinostat結構式為E型，其順式異構體為Z型。為了嚴格控制藥品質量，保證其臨床用 藥的安全有效，在建立Belinostat有關物質的檢查方法的同時，需要高純度的異構體Ⅱ作為雜 質對照?，F有已報道的Belinostat的合成方法產生的異構體Ⅱ極少，且該異構體與Belinostat 采用傳統純化方法如重結晶和硅膠柱層析難以將其分開，因此制備得到純度高符合雜質對照 品要求的異構體Ⅱ具有一定的難度。

發明內容

本發明提供了一種貝利司他順式異構體的制備方法，該方法以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛 為起始原料，經Wittig縮合反應，水解，氯化反應，羥胺縮合反應得到Belinostat和Belinostat 異構體混合物，經反相高效制備液相色譜法分離純化，得到純度99％以上的Belinostat異構體 Ⅱ，能夠作為雜質對照品用于Belinostat有關物質的檢查。

本發明提供的一種貝利司他順式異構體的制備方法，其特征在于，按以下路線合成：

具體包含以下步驟：

1)化合物Ⅳ與Wittig試劑、堿試劑在極性質子溶劑中進行Wittig縮合反應，所述Wittig試 劑可選自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲?；谆? 苯基碘化膦，所述極性質子溶劑可選自甲醇、乙醇或異丙醇，所述堿試劑可選自甲醇鈉、乙 醇鈉、叔丁醇鉀，反應完畢后在反應液中加堿水解后得到化合物Ⅴ，水解所用堿可選自氫氧 化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀；

2)化合物Ⅴ先進行氯化反應得到氯化產物化合物Ⅵ，所得反應液與鹽酸羥胺在堿試劑存在下 反應得到belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ，所述氯化試劑可選自草酰氯、氯化亞砜或 磺酰氯，堿試劑可選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；

3)將belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ采用反相高效制備液相色譜法分離純化得到化合 物Ⅱbelinostat異構體。

其中，步驟1)Wittig試劑優選乙氧甲?；谆交寤?；縮合反應所述極性質子 溶劑優選甲醇；堿試劑優選乙醇鈉；Wittig試劑與化合物Ⅳ的摩爾比為1～3：1，優選1.5:1； 水解所用的堿優選氫氧化鈉；氫氧化鈉與化合物Ⅳ的摩爾比為2～5:1，優選3:1。