[發明專利]一種貝利司他異構體的制備方法

在審

• 申請號: 201510955815.X
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN105367455A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 王慶秋;羅錦;曹艷;張莉;李昌希;袁慶
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C303/40;C07C303/44
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1.一種貝利司他順式異構體的制備方法，其特征在于，按以下路線合成：

具體包含以下步驟：

1)化合物Ⅳ與Wittig試劑、堿試劑在極性質子溶劑中進行Wittig縮合反應，所述Wittig試劑可選自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述極性質子溶劑可選自甲醇、乙醇或異丙醇，所述堿試劑可選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，反應完畢后在反應液中加堿水解后得到化合物Ⅴ，水解所用堿可選自氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀；

2)化合物Ⅴ先進行氯化反應得到氯化產物化合物Ⅵ，所得反應液與鹽酸羥胺在堿試劑存在下反應得到belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ，所述氯化試劑可選自草酰氯、氯化亞砜或磺酰氯，堿試劑可選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；

3)將belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ采用反相高效制備液相色譜法分離純化得到化合物Ⅱ的belinostat異構體。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述Wittig試劑為乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦，所述極性質子溶劑為甲醇，所述堿試劑為乙醇鈉。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述Wittig試劑與化合物Ⅳ的摩爾比為1～3：1，氫氧化鈉與化合物Ⅳ的摩爾比為2～5:1。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述氯化試劑為草酰氯，堿試劑為碳酸鈉。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)鹽酸羥胺與化合物Ⅵ的摩爾比為20～5:1。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)鹽酸羥胺與化合物Ⅵ的摩爾比為10:1。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述反相高效制備液相色譜法，具體的操作方法包括以下步驟：

(a)溶解、過濾：將belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ用磷酸溶液/乙腈(85/15體積比)混合液溶解，belinostat和belinostat異構體混合物Ⅲ：磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液的比例為1g：200ml～500ml，溶解后用孔徑0.45μm的有機微孔濾膜過濾，濾去不溶物；

(b)分離、洗脫：將步驟(a)中所得的溶液，注入反相高效制備液相色譜儀，梯度洗脫，收集belinostat異構體的制備組分，得belinostat異構體溶液；

(c)產品回收：將步驟(b)所得到的belinostat異構體溶液中的乙腈經蒸餾除去后，用二氯甲烷提取，蒸餾除去二氯甲烷，得belinostat異構體。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述反相高效制備液相色譜法的色譜條件為：色譜柱采用動態軸向壓縮柱，填料為十八烷基硅烷鍵合硅膠微球；洗脫液采用乙腈和0.05～2％磷酸溶液組成的混合溶液；柱溫為室溫；紫外檢測器在線檢測，檢測波長為221nm；流速為60-100ml/min；通過變換洗脫液中乙腈和磷酸鹽溶液的比例進行梯度洗脫。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，洗脫液采用乙腈和0.1％磷酸溶液組成的混合溶液，流速為80ml/min。

10.根據權利要求8或9所述的方法，其特征在于按照如下梯度進行洗脫：

時間(min) 0.1％磷酸溶液(％) 乙腈(％) 0 90 10 3 90 10 4 85 15 44 70或75 30或25 45 90 10 55 90 10

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