[發(fā)明專利]一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的測定方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510949111.1
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN105651871A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 廖興婷;譚瑤;肖玉梅;胡容;羅禮平;于國鋒;張競;李宏偉
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的測定方 法。

背景技術(shù)

利伐沙班，Rivaroxaban，其化學(xué)名稱為5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代嗎 啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺。

利伐沙班結(jié)構(gòu)式為：

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝 血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，對血小板聚集沒有直接作 用。

利伐沙班有關(guān)物質(zhì)檢測的難度在于，產(chǎn)品在合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，可能產(chǎn) 生的雜質(zhì)包括關(guān)鍵起始物料、殘留中間產(chǎn)品、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解雜質(zhì)等多種工藝雜質(zhì)；利伐 沙班的雜質(zhì)（雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)4、雜質(zhì)5、雜質(zhì)6、雜質(zhì)7、雜質(zhì)8、雜質(zhì)9、雜質(zhì)10、雜質(zhì) 11、雜質(zhì)12、雜質(zhì)13、雜質(zhì)14、雜質(zhì)15、中間體A、B、C、SM1、SM2、SM3等）較多，不易完全分離。且 其中中間體C、雜質(zhì)12、SM2極性較大，在色譜系統(tǒng)中保留較弱或幾乎無保留；而雜質(zhì)10、雜 質(zhì)11極性較小，極性較小，在色譜系統(tǒng)中保留極強(qiáng)，不易被洗脫。極性差異使這些雜質(zhì)難以 在同一色譜條件中檢測，而這些雜質(zhì)的潛在性給利伐沙班原料藥有關(guān)物質(zhì)檢測增加了難 度。利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)檢測方法的文獻(xiàn)報道極少，采用利伐沙班片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物 質(zhì)方法檢測利伐沙班有關(guān)物質(zhì)時，雜質(zhì)10、雜質(zhì)11基本分離，但是中間體C、雜質(zhì)12、SM2均與 溶劑峰重合，難以分離。

雜質(zhì)10：

雜質(zhì)11：

雜質(zhì)12

中間體C：

SM2：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高效液相色譜法，能夠?qū)⒗ド嘲唷⒗ド嘲嗟碾s質(zhì)（雜質(zhì)9、雜 質(zhì)10、雜質(zhì)12、SM2、中間體C等）有效的分離，分析時間短，從而實(shí)現(xiàn)了利伐沙班的雜質(zhì)的有 效檢測，保證了利伐沙班的質(zhì)量控制，具有現(xiàn)實(shí)意義。

本發(fā)明的目的是提供一種能檢測利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的方法。

具體地說，本發(fā)明提供了一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜檢測方法，該 檢測方法包括：

選用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的色譜柱；

以緩沖鹽水溶液和乙腈為流動相；

以紫外檢測器為檢測器。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效 液相色譜檢測方法，其中，所述流動相流速為0.5～1.5ml/min，優(yōu)選1.0ml/min。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效 液相色譜檢測方法，其中，所述紫外檢測器的檢測波長為220～250nm，最佳檢測波長250nm。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效 液相色譜檢測方法，其中，色譜柱的溫度為20～45℃，最佳柱溫為30℃。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效 液相色譜檢測方法，其中，所述流動相中緩沖鹽水溶液和乙腈體積比例為如下梯度：

更優(yōu)選地，緩沖鹽水溶液和乙腈比例優(yōu)選為如下梯度：

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效液相 色譜檢測方法，其中，所述緩沖鹽選自可溶于水的磷酸金屬鹽，優(yōu)選地，選自磷酸的鈉鹽或 鉀鹽，更優(yōu)選地，選自磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種； 特別優(yōu)選地，為磷酸氫二鈉。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的高效 液相色譜檢測方法，其中，所述緩沖鹽水溶液的pH范圍為5.0～7.0。

在本發(fā)明的一種特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的 高效液相色譜檢測方法，其中，所述緩沖鹽水溶液為磷酸氫二鈉的水溶液，并且用磷酸將其 調(diào)節(jié)pH值為6.0。

在本發(fā)明的一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利伐沙班及有關(guān)物質(zhì)的 高效液相色譜檢測方法，包括如下操作：