[發明專利]一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物

有效

• 申請號: 201510933443.0
• 申請日: 2015-12-15
• 公開（公告）號: CN106880635B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 王淑麗;韓昆穎
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/167;A61K9/72;A61P11/06;C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種環索奈德福莫特羅復方干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物。

技術領域

本發明涉及一種糖皮質激素與β2-受體激動劑復方干粉吸入劑，特別涉及環索奈德福莫特羅干粉吸入劑及其制備方法。

背景技術

干粉吸入劑屬于呼吸道給藥制劑的一種。近些年來，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無污染等優點，發展迅速。糖皮質激素和β2-受體激動劑是目前治療哮喘最常見的藥物。環索奈德是一種新型糖皮質激素，由德國Altana公司研發，2004年環索奈德氣霧劑在澳大利亞批準上市用于治療哮喘，之后陸續在美、歐、日等國家和地區上市。該公司還研究了環索奈德混懸鼻噴劑，2008年環索奈德混懸鼻噴劑首先在美國上市，之后陸續在歐、日等國家和地區上市。富馬酸福莫特羅是日本山之內公司研制開發的第三代β2-受體激動劑類平喘藥物，1988年3月在日本上市。

專利WO2011093814等文獻報道了環索奈德福莫特羅干粉吸入劑的制備。

目前藥物的晶型研究工作已經變得越來越重要，尤其對于固體制劑，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩定性、溶解度、儲存穩定性，制劑難易和體內藥理學的一個重要判斷因素。

文獻JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等報道了環索奈德存在無水環索奈德無定形物、4種無水環索奈德結晶多晶型(I、II、III、IV)和環索奈德甲醇溶劑化物。環索奈德晶型I的XRD譜圖如WO2008062450附圖1所示。環索奈德晶型II的XRD譜圖如WO2007092574附圖1和WO2008062450附圖2所示。環索奈德晶型III的XRD譜圖如WO2008062450附圖3所示。環索奈德晶型IV的XRD譜圖如WO2007092574附圖2所示。目前沒有關于環索奈德一水合物的研究和報道。

我們在開發環索奈德原料藥的時候，對其晶型情況進行了深入的研究，并參考文獻的方法制備了無水環索奈德無定形物、環索奈德結晶多晶型I和II，沒有得到環索奈德結晶多晶型III和IV。例如，通過重復WO2007092574對比實施例1以及實施例2和3，發現得到的都是環索奈德晶型II，未得到環索奈德晶型IV。通過重復WO2008062450實施例8，發現得到的是環索奈德晶型I，未得到環索奈德晶型III。通過連續10天高溫、高濕、光照的影響因素實驗發現，在上述環索奈德多晶型中，只有環索奈德晶型II的晶型穩定，XRD譜圖沒有發生變化(詳見說明書附圖1)；在高溫下環索奈德晶型I會向環索奈德晶型II轉變(詳見說明書附圖4)；在光照和高濕下環索奈德無定形物的XRD譜圖會出現明顯的衍射峰(詳見說明書附圖5)。另外，我們過濾分離出市售環索奈德鼻噴劑中的環索奈德原料，進行X射線粉末衍射測定，發現其也為晶型II。

當以環索奈德晶型II為活性成分制備干粉吸入劑時，發現存在很多困難，例如：環索奈德晶型II粉碎時易產生靜電，粒子團聚嚴重，不利于干粉吸入劑的配置。另外，配置的環索奈德干粉吸入劑肺部沉積率也不理想。

發明內容

本發明提供了一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物，該組合物具有較高的肺部沉積率。

一種環索奈德福莫特羅干粉吸入劑，含有(A)環索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物；以重量比計算，所述載體A在載體混合物中所占比例為2-8％，載體A的d(0.9)小于10μm；所述載體B在載體混合物中所占比例為40-60％，載體B的d(0.9)為100-120μm；所述載體C在載體混合物中所占比例為40-60％，載體C的d(0.9)為160-180μm。