[發明專利]一種合成益母草堿的方法

有效

• 申請號: 201510933337.2
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105481724B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 趙輝;蘇多猛;呂楊;陳世金;王凱
• 申請（專利權）人: 安徽省科學技術研究院
• 主分類號: C07C279/08
• 分類號: C07C279/08;C07C277/08
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司34101
• 代理人: 何梅生,盧敏

技術領域

本發明涉及一種益母草堿的合成方法。

背景技術

益母草堿(Leonurine)，學名3,5-二甲氧基-4-羥基-苯甲酸(4-胍基)-1-丁酯，常見者為其鹽酸鹽水合物。提取自唇形科植物細葉益母草(Leonurus sibiricus L.)的葉，或益母草(L.heterophyllus Sweet)、艾蒿益母草(L.artemisia)全草。益母草堿具有活血化淤、利水消腫的作用。藥理作用研究表明，益母草堿具有直接擴張外周血管、增加血量、抗血小板聚集和降血粘等作用，對急性心肌缺血具有保護作用，有望成為良好的心血管系統疾病的治療藥物。目前，益母草堿主要通過提取分離的方法得到。由于其在益母草中含量很低，僅占全草干重的0.01％～0.12％，且提取精制過程相當繁瑣，耗時長，收率低，需耗費大量的有機溶劑，因此生產成本高，且不利于環境保護。

文獻中已有很多對益母草堿合成的報道，但所報道的方法原子經濟性都非常差，大都采用蓋布瑞爾胺合成法來得到益母草胺，這種合成胺的方法經濟性很差，造成大量試劑的浪費，不利于益母草堿的大量制備。

發明內容

本發明旨在提供一種合成益母草堿的新方法。

本發明解決技術問題，采用如下技術方案：

本發明合成益母草堿的方法，其特點在于：是以原料2,3-二氫呋喃經過烷氧基肟的合成反應，獲得的產物4-羥基丁基-O-甲基肟與烷氧羰基化丁香酸經過酯化反應、肟還原反應得到益母草胺，再將益母草胺與甲基異硫脲反應，即獲得益母草堿，具體是按如下步驟進行：

(1)烷氧基肟的合成反應

將2,3-二氫呋喃在酸性溶液中反應，處理后得到的中間產物再與烷氧基羥胺鹽在第一溶劑中反應，分離得到4-羥基丁基-O-甲基肟，所述2,3-二氫呋喃的結構式如式I所示，所述4-羥基丁基-O-甲基肟的結構式如式II所示：

(2)酯化反應

將烷氧羰基化丁香酸經過酰基化試劑做成酰氯，再與步驟(1)獲得的4-羥基丁基-O-甲基肟在有機胺堿存在下，于第二溶劑中接觸反應，獲得結構式如式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸的結構式如式III所示：

(3)肟還原反應

將式IV所示的化合物先用氨水處理后，再與還原試劑接觸，在第三溶劑中反應，分離得到結構式如式V所示的益母草胺：

(4)與甲基異硫脲反應

將益母草胺與甲基異硫脲硫酸鹽接觸，在第四溶劑中反應，分離得到最終產物益母草堿，結構式如式VI所示：

其中，R¹和R²各自獨立的選自C1-C4烷基、芳基、芐基、C1-C4酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、異亞丙基、環己酮基、或苯環上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基或鹵素取代的芐基中的任意一種；

所述C1-C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；

所述芳基為苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-聯苯基，4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-單苯并呋喃基或4-雙苯并呋喃基或2-萘基；

所述C1-C4酰基為甲酰基、乙酰基、正丙酰基、異丙酰基、正丁酰基、異丁酰基或叔丁酰基；

所述苯環上被羥基、C1-C4烷氧基、硝基或鹵素取代的芐基的取代基數量為1-5；

所述C1-C4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；

優選地，R¹、R²各自獨立地選自C1-C4烷基中的任意一種。

上述方法中：步驟(1)是首先將2,3-二氫呋喃溶于酸性溶液中，在0-25℃反應1-3h，所得中間產物再溶于第一溶劑中，加入烷氧基羥胺鹽和堿性物質，在60-100℃反應0.5-2h，得到4-羥基丁基-O-甲基肟；

所述2,3-二氫呋喃和烷氧基羥胺鹽的摩爾比為1：1-1.2；所述2,3-二氫呋喃和堿性物質的摩爾比為1：1-2；