[發明專利]一種合成益母草堿的方法

有效

• 申請號: 201510933337.2
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105481724B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 趙輝;蘇多猛;呂楊;陳世金;王凱
• 申請（專利權）人: 安徽省科學技術研究院
• 主分類號: C07C279/08
• 分類號: C07C279/08;C07C277/08
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司34101
• 代理人: 何梅生,盧敏

1.一種合成益母草堿的方法，其特征在于：是以原料2,3-二氫呋喃經過烷氧基肟的合成反應，獲得的產物4-羥基丁基-O-甲基肟與烷氧羰基化丁香酸經過酯化反應、肟還原反應得到益母草胺，再將益母草胺與甲基異硫脲反應，即獲得益母草堿；具體是按如下步驟進行：

(1)烷氧基肟的合成反應

將2,3-二氫呋喃在酸性溶液中反應，處理后得到的中間產物再與烷氧基羥胺鹽在第一溶劑中反應，分離得到4-羥基丁基-O-甲基肟，所述2,3-二氫呋喃的結構式如式I所示，所述4-羥基丁基-O-甲基肟的結構式如式II所示，式中R¹為甲基：

(2)酯化反應

將烷氧羰基化丁香酸經過酰基化試劑做成酰氯，再與步驟(1)獲得的4-羥基丁基-O-甲基肟在有機胺堿存在下，于第二溶劑中接觸反應，獲得結構式如式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸的結構式如式III所示，式中R²為乙基：

(3)肟還原反應

將式IV所示的化合物先用氨水處理后，再與還原試劑接觸，在第三溶劑中反應，分離得到結構式如式V所示的益母草胺：

(4)與甲基異硫脲反應

將益母草胺與甲基異硫脲硫酸鹽接觸，在第四溶劑中反應，分離得到最終產物益母草堿，結構式如式VI所示：

其中：

步驟(1)是首先將2,3-二氫呋喃溶于酸性溶液中，在0-25℃反應1-3h，所得中間產物再溶于第一溶劑中，加入烷氧基羥胺鹽和堿性物質，在60-100℃反應0.5-2h，得到4-羥基丁基-O-甲基肟；所述2,3-二氫呋喃和烷氧基羥胺鹽的摩爾比為1：1-1.2；所述2,3-二氫呋喃和堿性物質的摩爾比為1：1-2；所述酸性溶液選自鹽酸、乙酸、硫酸和三氟乙酸中的至少一種；所述烷氧基羥胺鹽為烷氧基羥胺鹽酸鹽、烷氧基羥胺硫酸鹽或烷氧基羥胺對甲苯磺酸鹽；所述堿性物質為吡啶和三乙胺中的至少一種；所述第一溶劑為甲醇、乙醇、氯仿和甲苯中的至少一種；

步驟(2)是首先將烷氧羰基化丁香酸經過酰基化試劑處理，得到酰氯；再將酰氯溶于第二溶劑中，加入4-羥基丁基-O-甲基肟和有機胺堿，在0-25℃反應6-12h，分離得到式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸與4-羥基丁基-O-甲基肟的摩爾比為1：1-2；所述烷氧羰基化丁香酸與堿性物質的摩爾比為1：1.5-3；所述酰基化試劑為氯化亞砜、草酰氯和三氯氧磷中的至少一種；所述有機胺堿為吡啶、DBU、二異丙基乙基胺和三乙胺中的至少一種；所述第二溶劑為二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的至少一種；

步驟(3)是先將式IV所示的化合物用氨水處理，與酸做成鹽，再溶于第三溶劑中，加入還原試劑反應，在0-25℃反應8-12h，得到益母草胺；所述式IV所示的化合物和還原試劑的摩爾比為1:1-1.2；所述酸為鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸和三氟乙酸中的至少一種；所述還原試劑為金屬還原劑；所述第三溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醚和甲苯中的至少一種；

步驟(4)是將益母草胺與甲基異硫脲硫酸鹽溶于第四溶劑中，在室溫-120℃，反應6-12h，分離得到最終產物益母草堿；所述益母草胺與甲基異硫脲硫酸鹽的摩爾比為1：1-2；所述第四溶劑為甲苯、DMF和DME中的至少一種。