[發(fā)明專利]一種鹽酸曲美他嗪片

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510918135.0
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105434380A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 徐卓業(yè)
• 申請（專利權）人: 南京正科醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/495;A61K47/12;A61P9/10
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技術領域

本發(fā)明屬于藥物制造新技術領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪片及其一種制備方法。

背景技術

鹽酸曲美他嗪(TrimetazidineHydrochloride，商品名“萬爽力”)由法國施維雅藥廠于二十世紀六十年代研制、生產，是第一個作用于心肌細胞代謝的藥物，在心肌缺血狀態(tài)下，使心臟能量代謝處于最適宜的狀態(tài)。鹽酸曲美他嗪結構式：

鹽酸曲美他嗪具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環(huán)血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生。同時，能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者對強心甙的耐受性。它有抗缺血作用，但不影響血流動力學，也不降低心率、血壓。它直接對心肌細胞提供保護作用。其主要機制是(1)優(yōu)化心臟能量代謝，有效地減輕心肌缺血相關的癥狀，增強心肌葡萄糖代謝，有利于改善心功能和減輕組織損傷。研究證實曲美他嗪在心肌缺血時可以增加高濃度脂肪酸灌注的離體心臟的葡萄糖代謝水平從而保護心臟。(2)曲美他嗪可以通過保護線粒體功能減輕缺血再灌注后心肌損傷。(3)曲美他嗪增加葡萄糖的有氧氧化，減少了H+和乳酸堆積造成的細胞內酸中毒，酸中毒所造成的鈣超載損傷也相應的減少。(4)曲美他嗪抑制中性粒細胞蓄積而達到抗缺血作用。

曲美他嗪口服后吸收迅速。曲美他嗪20mg單次口服后，1.8h達到血漿濃度峰值，血漿濃度峰值為53.6μg·L^-1。其生物利用度高，可達88.7％。曲美他嗪蛋白結合率約為16％，血漿分布容積為318.6L。曲美他嗪T_1/2為6h，80％藥物從腎臟排泄(其中62％為原形)。鹽酸曲美他嗪總清除率為37.45L·h^-1。曲美他嗪不影響肝酶活性，對地高辛、茶堿類等藥物的藥物動力學無明顯影響

鹽酸曲美他嗪分子中含有一分子的哌嗪，哌嗪在鹽酸曲美他嗪片儲存過程中易脫落降解為新的雜質，從而對人體造成傷害。哌嗪毒性較大，中國藥典2015版藥典二部鹽酸曲美他嗪片標準中對哌嗪進行了專門的控制，限度為0.1％，但現(xiàn)有技術對鹽酸曲美他片中有關物質哌嗪降解的技術障礙尚未有方法進行解決。

CN101283992A公開了一種鹽酸曲美他嗪分散片及其制備方法，其采用其方法制備的鹽酸曲美他嗪分散片解決了分散性的缺點，但未能解決長期儲存過中鹽酸曲美他嗪降解為哌嗪的趨勢。

CN105055352A公開了鹽酸曲美他嗪片及其制備方法，其采用其方法制備的鹽酸曲美他嗪片解決了鹽酸曲美他嗪可壓性不好，成型較難的缺點，但未能解決長期儲存過中鹽酸曲美他嗪降解為哌嗪的趨勢。

因此研制開發(fā)一種安全高，穩(wěn)定好的鹽酸曲美他嗪片迫在眉捷。

發(fā)明內容：

鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種生產工藝簡單、安全高，穩(wěn)定好的鹽酸曲美他嗪片及其制備方法。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的采用干法制粒的鹽酸曲美他嗪片具有如下優(yōu)點和顯著進步：(1)生產工藝簡單，易操作，收率高，可以實現(xiàn)產業(yè)化大生產；(3)鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸鉀、枸櫞酸以組合物的方式存在，長期放置后鹽酸曲美他嗪降解為哌嗪的含量很小。

本發(fā)明的目的是以下方案實現(xiàn)的：

一種鹽酸曲美他嗪片，由鹽酸曲美他嗪混合顆粒與輔料直接壓片而成；所述的鹽酸曲美他嗪混合顆粒按如下方法制備而成：將枸櫞酸鉀、枸櫞酸和鹽酸曲美他嗪混合均勻，投入干法制粒機，擠壓成堆密度為0.7mg/ml至0.9mg/ml的片狀；經震蕩破碎為顆粒，鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸鉀的重量比為1:1-5，鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸的重量比為1:1-5。

優(yōu)選地，上述的鹽酸曲美他嗪片，其中鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸鉀的重量比為1:1.8-2.2。

進一步優(yōu)選地，上述的鹽酸曲美他嗪片，其中鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸鉀的重量比為1:2.0-2.2。

優(yōu)選地，上述的鹽酸曲美他嗪片，鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸的重量比為1:2.4-2.6。

進一步優(yōu)選地，上述的鹽酸曲美他嗪片，其中鹽酸曲美他嗪與枸櫞酸的重量比為1:2.5-2.6。

本發(fā)明所述的鹽酸曲美他嗪片，其中所述的藥學上可接受的輔料包含填充劑和潤滑劑。所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精、預膠化淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣中的一種或多種；所述的填充劑優(yōu)選的是乳糖、微晶纖維素。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸、滑石粉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。所述的潤滑劑優(yōu)選的是硬脂酸鎂。