[發明專利]一種基于季戊四醇酯的超聲造影劑及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510917095.8
• 申請日: 2015-12-10
• 公開（公告）號: CN105536000B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發明（設計）人: 戴志飛;梁曉龍;劉仁發;高闖
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發明涉及醫藥領域，具體公開了一種基于季戊四醇酯的超聲造影劑及其制備方法和用途。本發明超聲造影劑的包膜材料至少包含一種季戊四醇酯。本發明超聲造影劑包膜還可以包含表面活性劑、高分子聚合物和磷脂類化合物等組分，通過向包膜中填充氣體或填充液體形成微泡結構的超聲造影劑。本超聲造影劑的制備采用聲振空化法，其制備工藝簡單、可控；所制備的超聲造影劑生物相容性良好、具有良好的聲學響應能力、顯影的有效時間長、成本低廉及適合工業化生產等很多優點，并可用作藥物和基因載體，具有廣闊的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體公開了一種基于季戊四醇酯的超聲造影劑及其制備方法和用途。

背景技術

超聲成像技術是指，以人體組織器官聲學性質的差異為基礎，利用超聲波在不同組織中的反射和散射信號的強弱差異來反應組織內部生理和病理信息，從而達到診斷的目的。與其他成像方法相比，超聲波檢查無任何痛苦，無放射性，不需要特殊的環境條件，提供的信息準確、豐富、直觀，受到患者和醫生的廣泛歡迎。超聲醫學發展非常迅速，短短幾十年就成為臨床不可缺少的常規檢查手段。由于超聲檢查的經濟實用性，超聲診斷儀在我國的普及程度遠遠高于CT、磁共振等昂貴的影像技術。

超聲造影劑(ultrasoundcontrastagentsUCAs)通過改變組織的超聲特性(如背向散射系數、衰減系數、聲速及非線性效應等)從而使所在部位的回聲信號顯著增強，可以得到更為豐富的信息以輔助診斷。超聲造影劑在人體微小血管和組織血流灌注檢測與成像方面具有很大優勢。從理論上講，超聲造影劑可以用于體內除骨骼 和肺以外任何器官血流灌注的評價。超聲造影劑的發展已經經歷了兩代：第一代造影劑是在空氣氣泡外圍包裹一層白蛋白、脂類、聚合物或表面活性劑作為膜殼，穩定性好，尺寸小(<7μm)，因此微泡經靜脈注射后，通過肺循環到達左心室及外周血管，從而使其顯影，因增強效果微弱、持續時間短，診斷價值不大，2000 年后已逐漸退出造影劑市場及研究領域；第二代含氟氣體的微泡造影劑，氟碳氣體的分子量比空氣大的多，具有較低的溶解度和彌散度，在微泡中不易透過泡壁擴散，同時它是惰性氣體，在體內可保持良好的穩定性，因此制備的第二代微泡造影劑不僅增強效果顯著，而且持續時間明顯延長，對于多種疾病有明確的診斷價值。

超聲造影劑研制的重要發展方向是成膜材料的改進，目的是使造影劑使用更安全、造影持續時間更長。成膜材料主要包括以下幾種蛋白質類、磷脂類、高分子聚合物類，表面活性劑類。由于脂質類材料具有良好的生物安全性，并且脂膜造影劑由大分子脂質構成的脂膜比變性白蛋白形成的膜更穩定、更有彈性，造影效果更好，持續時間更長，更能滿足臨床的需要。因此，新批準上市的造影劑，如美國的D efinity和Imageat、歐洲的SonoVue均屬脂膜造影劑，其中SonoVue已經批準在國內進行臨床使用。但造影持續時間短一直是困擾超聲造影劑研制者的一個難題，也是影響造影劑普及和進一步發展的一個重要原因。據文獻報道， SonoVue對實質性器官有效增強時間僅4～8分鐘，這很難滿足一個臟器詳細超聲檢查(一般需要10～15分鐘)的需要。從發展的角度看，超聲造影劑今后要進一步在介入治療領域發展(不僅僅是診斷)，如利用超聲破壞攜帶基因或治療藥物的微泡造影劑定向釋放介導基因轉移或藥物靶向治療，就更需要提高造影劑在血液循環中的穩定性，延長在體循環時間。而且SonoVue 的售價是110美元/瓶，成本昂貴。因此第三代超聲造影劑的研制的方向必定是進一步提高造影持續時間和降低制備成本。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備成本低廉，組織內顯影時間長、基于季戊四醇酯的超聲造影劑及其制備方法和用途。

本發明提供一種基于季戊四醇酯的超聲造影劑，所述超聲造影劑含有包膜材料，所述包膜材料含有一種或多種季戊四醇酯。

本發明所述的季戊四醇酯優選具有如下化學結構通式：