[發(fā)明專利]一種4-甲硫基苯乙酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510912935.1
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105646306B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫家強;費安杰;葉偉平;徐俊燁
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東萊佛士制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07C323/62
• 分類號: C07C323/62;C07C319/14
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi);禹小明

本發(fā)明提供一種經(jīng)過對鹵代苯乙酸及其苯乙酸衍生物為起始物料，制備4?甲硫基苯乙酸的方法。其特征在于：對鹵代苯乙酸及其苯乙酸衍生物和甲硫醇鈉在亞銅離子和DMF催化下反應(yīng)，經(jīng)過后處理后生成4?甲硫基苯乙酸。避免采用Willgerodt?kindler反應(yīng)產(chǎn)生的硫化氫產(chǎn)生的環(huán)境污染。本發(fā)明的操作簡單，環(huán)境友好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成4-甲硫基苯乙酸的方法， 屬于化學制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

依托考昔為默克公司開發(fā)的一種選擇性環(huán)氧酶抑制劑，具有抗炎，鎮(zhèn)痛，解熱作用。本品目前已經(jīng)在全球80多個國家上市銷售。全球原料藥需求大約為100噸。

4-甲硫基苯乙酸為制備依托考昔關(guān)鍵中間體。傳統(tǒng)的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通過Willgerodt-kindler重排后水解制備到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制備中，Willgerodt-kindler重排反應(yīng)是通過升華硫，嗎啉為反應(yīng)試劑，制備到硫代酰胺中間體，在經(jīng)過水解得到4-甲硫基苯乙酸。現(xiàn)有技術(shù)的4-甲硫基苯乙酸的合成路線如圖1所示。

雖然現(xiàn)有技術(shù)的合成方法具有合成成本低，收率高等優(yōu)點，在全球多個公司已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化。但是本法采用升華硫作為反應(yīng)試劑，最后以硫化氫氣體放出，對環(huán)境造成極大的危害。

文獻雖然報道了其他合成方法，但是均存在各種缺點，最終都沒有實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是要目前工業(yè)上生產(chǎn)4-甲硫基苯乙酸存在的環(huán)境污染大的問題而提供一種新的合成路線。本發(fā)明是以常用工業(yè)原料對鹵代苯乙酸以及衍生物為起始物料，和在亞銅離子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在經(jīng)過后處理得到4-甲硫基苯乙酸。本發(fā)明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路線如圖2所示。

本發(fā)明制備4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步驟：

（1） 化合物4-鹵代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇鈉反應(yīng)后，經(jīng)過酸化，制備到4-甲硫基苯乙酸。R1基團可以為羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基團。R2基團為鹵素，優(yōu)選溴原子。

（2） 本發(fā)明中必須使用催化劑，催化劑之一為亞銅離子，優(yōu)選溴化亞銅和氯化亞銅。

（3）本反應(yīng)另一種催化劑為DMF，DMF也可以為溶劑。

本合成路線具有起始物料來源廣泛， 對環(huán)境污染較小，操作簡便，易于實現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點。

附圖說明

圖1 為現(xiàn)有技術(shù)的4-甲硫基苯乙酸的合成路線圖。

圖2為本發(fā)明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路線圖。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

實施例 1 ：4-溴代苯乙酸為起始物料制備目標化合物。

取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇鈉5.0g，加入溴化亞銅0.1g，氮氣置換后，攪拌下提高反應(yīng)溫度至130℃，氮氣保護下攪拌反應(yīng)4小時，冷卻反應(yīng)液，加入40%NaOH 5mL，攪拌10分鐘。冷卻反應(yīng)液，加入乙酸乙酯25mL萃取兩次，水層中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗滌后，蒸餾出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反應(yīng)溫度至回流，待固體全部溶解后，緩慢冷卻至室溫，過濾，得到淺黃色鱗片狀結(jié)晶，干燥后得到目標產(chǎn)物6.38g，收率76.1%。

實施例2：4-溴代苯乙酸乙酯為原料合成目標化合物。