[發明專利]一種藥物-載體模式復合微粉制備方法

在審

• 申請號: 201510909107.2
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105456203A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發明（設計）人: 陳博;黃永鵬;鐘輝;焦劍嵐;鄒傳品;唐慧;王普慧;何小偉;孟祥燕;劉利輝;高振華;郭永彪
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍63975部隊
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/205;A61K47/04;A61P11/14
• 代理公司: 中國人民解放軍防化研究院專利服務中心 11046
• 代理人: 劉永盛

本發明公開了一種藥物?載體模式復合微粉制備方法。該復合微粉結構以氣相白炭黑團聚體為載體，居于復合微粉顆粒中心，藥物顆粒吸附在載體表面，氣相白炭黑團聚體幾何學粒徑1?30μm，藥物顆粒幾何學粒徑10?1000nm，復合微粉顆粒空氣動力學粒徑小于10μm。以枸櫞酸噴托維林為代表藥物的制備方法包括如下步驟：采用高壓均質、反應沉淀或反溶劑沉淀法制備枸櫞酸噴托維林懸濁液，懸濁粒子幾何學粒徑10?1000nm；向懸濁液內加入氣相白炭黑，氣相白炭黑與枸櫞酸噴托維林質量百分比為15?60％∶40?85％，混合均勻；將混合懸濁液噴霧干燥，得到復合微粉。制備方法工藝簡單、成本低、周期短。與無載體模式微粉相比，復合微粉具有更為優良的空氣動力學性能、肺部沉積性能、流動性和分散度。

技術領域

本發明涉及一種藥物-載體模式復合微粉制備方法，用于枸櫞酸噴托維林等可吸入藥物及藥物干粉吸入劑等。

背景技術

將藥物制備成呼吸道給藥的干粉吸入劑，與傳統口服制劑相比，具有給藥方便直接、吸收表面積大、藥物交換距離短、膜通透性高、局部酶活性較低、避免肝臟首過效應等獨特的優越性，而有效實現呼吸道給藥的關鍵技術之一即是制備空氣動力學粒徑小于10μm(小于2.5μm最佳)并具有良好分散度與流動性的藥物微粉。根據藥物干粉吸入劑的處方組成，可分為無載體模式、藥物-載體模式、藥物-添加劑模式和藥物-載體-添加劑模式等四種類型。

藥物微粉的空氣動力學粒徑(Da)被認為是影響藥物吸入與沉積性能的最主要因素，藥物微粉的空氣動力學粒徑與幾何學粒徑(De)的換算關系如下：

Da＝De(Xρp/ρ0)1/2

其中，ρp為有效顆粒密度，定義為顆粒質量除以包括顆粒開孔及閉孔在內的顆粒體積所求得的密度；ρ0為參照密度，1g/cm3；X為動態形態因子，微粉顆粒為球形時，X＝1。

制備藥物低密度多孔性大顆粒通常的技術途徑為制備藥物-載體模式復合微粉，其中載體具有低密度與多孔性，然后藥物通過吸附等方式裝載至載體的孔隙或表面。目前文獻報道的載體主要分為無機和高分子兩大類，其中無機載體包括多孔羥基磷灰石微球、中空二氧化硅微球等，高分子載體包括改性聚乳酸、殼聚糖等，上述載體普遍制備工藝復雜、周期長、成本高。如徐為等研發了一種多孔羥基磷灰石微球載體，制備工藝為稱取適量的LiCO3、CaCO3和H3BO3粉料，充分混合后置于硅碳棒高溫爐中，1100℃加熱熔融15min后水淬急冷，制得組分(質量百分數)為10Li2O-10CaO-80B2O3的玻璃；將玻璃干燥破碎后篩取100-140目顆粒，在800℃管式爐中球化兩次；將球化后的顆粒浸泡于0.25mol/L、pH＝9的K2HPO4溶液中，靜置于37℃恒溫箱7d后取出；用去離子水充分洗滌后在90℃恒溫干燥24h，然后置于600℃馬弗爐中熱處理2h，隨爐冷卻(徐為，姚愛華，艾凡榮，等.多孔羥基磷灰石微球的藥物緩釋性能[J].材料研究學報，2011，25(4)：439-443)。

氣相白炭黑是一種常見的無機材料，生產規模大，可直接市場購買，價格低廉；其顆粒粒徑小、孔隙率高、比表面積大、表面吸附力強、分散度與流動性好；化學純度高，品質可達食品藥品級，無毒無味無嗅；與藥物等有機物具有較好的親和力。上述性質表明，氣相白炭黑是良好的藥物干粉吸入劑載體候選材料，然而目前尚無將氣相白炭黑應用于藥物干粉吸入劑載體的研究報道。