[發明專利]EPZ-6438的合成方法

在審

• 申請號: 201510908107.0
• 申請日: 2015-12-10
• 公開（公告）號: CN105440023A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: 梁國斌;王雅珍;鄭純智;趙德建;張繼振
• 申請（專利權）人: 江蘇理工學院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京市惠誠律師事務所 11353
• 代理人: 劉洋

技術領域

本發明涉及一種N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(嗎啉甲基)-[1,1′-二苯基]-3-甲酰胺的制備方法，屬于化工和化學醫藥領域。

背景技術

EPZ-6438是一種有效的，選擇性EZH2抑制劑，無細胞試驗中Ki和IC50分別為2.5nM和11nM，比作用于EZH1選擇性高35倍，比作用于14種其他HMT選擇性高4500多倍。

體外研究表明：EPZ-6438濃度依賴性降低野生型或SMARCB1突變細胞中總體H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT細胞系中強的抗增殖作用，IC50范圍為32nM到1000nM。EPZ-6438引起神經元分化的基因表達和細胞周期抑制，同時抑制Hedgehog通路基因，MYC和EZH2(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。在幾種EZH2突變體淋巴瘤細胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氫化潑尼松或地塞米松增強

(JohnstonLD,etal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2013)。

體內研究表明：皮下注射G401異種移植物的SCID小鼠體內，

EPZ-6438引起腫瘤郁積，并且在給藥期間，產生顯著的腫瘤生長延遲，而對體重影響較小(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。EPZ-6438是口服生物可利用的野生型和突變型EZH2選擇性抑制劑。目前處于臨床Ⅱ期試驗，用于治療彌漫性大B細胞性淋巴瘤。

發明內容

本發明的目的在于提供一種EPZ-6438的合成方法，該方法反應條件溫和，成本低，收率高，對環境污染少，適于工業化生產。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

1、一種EPZ-6438的合成方法，包括以下步驟：

1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯為起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性條件下，和四氫吡喃酮發生親核加成反應，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；

2)2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性條件下，和乙醛發生親核加成反應，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；

3)2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯堿性條件下水解，再與4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反應，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；

4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯在催化劑催化下發生偶聯反應，得到EPZ-6438；

Ⅰ：

Ⅱ：

Ⅲ：

其中步驟1)中的起始原料2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯可以直接從市場上購買(武漢普億諾化工有限公司)，也可以通過以下方法制備：

1、制取中間產物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸

(1)按照下述摩爾比稱取各原料：

2-甲基-3-硝基苯甲酸：1.0

5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮：0.558

(2)進行苯環的溴代反應：

將符合上述配比要求的2-甲基-3-硝基苯甲酸溶解在濃硫酸中，

攪拌下分批加5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮。5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮有二個溴可以參與反應，實際上它是過量的。反應畢，5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮轉化成5,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮，易溶于水，混合物倒入冰水中，產物得到純化。其中，濃硫酸的用量(體積)為2-甲基-3-硝基苯甲酸用量(質量)的4.0～5.0倍；反應溫度為室溫，反應時間為4～6h。

合成路線為：