[發明專利]EPZ-6438的合成方法

在審

• 申請號: 201510908107.0
• 申請日: 2015-12-10
• 公開（公告）號: CN105440023A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: 梁國斌;王雅珍;鄭純智;趙德建;張繼振
• 申請（專利權）人: 江蘇理工學院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京市惠誠律師事務所 11353
• 代理人: 劉洋

1.一種EPZ-6438的合成方法，包括以下步驟：

1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯為起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性條件下，和四氫吡喃酮發生親核加成反應，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；

2)2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性條件下，和乙醛發生親核加成反應，脫水、用還原劑還原，得2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；

3)2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯堿性條件下水解，再與4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反應，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；

4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯在催化劑催化下發生偶聯反應，得到EPZ-6438；

2.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟1)中的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、四氫吡喃酮和三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1:(1-1.5):(2-3)。

3.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟1)中2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氫吡喃酮親核加成反應溫度為室溫，反應時間為15-20min，還原反應溫度為室溫，反應時間為3-5h。

4.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟2)中的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉，2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1:(1-1.5):(2-3)。

5.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟2)中2-甲基-3-[(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和乙醛親核加成反應溫度為室溫，反應時間為15-20min，還原反應溫度為室溫，反應時間為3-5h。

6.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟3)中2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮反應的催化劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩爾比為1:(1-3):(1-2)。

7.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺、4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯和催化劑的摩爾比為1:(1-1.5):0.1。

8.如權利要求1或7所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟4)中的催化劑為四(三苯基膦)鈀。

9.如權利要求1所述的一種EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步驟4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氫-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-嗎啉甲基)苯硼酸頻哪酯的反應溫度90～100℃，反應時間4～6h。