[發明專利]卡利拉嗪的制備方法

在審

• 申請號: 201510906807.6
• 申請日: 2015-12-09
• 公開（公告）號: CN105330616A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種治療精神病藥物卡利拉嗪的制備方法。

背景技術

卡利拉嗪(Cariprazine，RGH188)是由美國森林實驗室(ForestLab)研發的一種非典型抗精神病藥，屬于多巴胺D2、D3受體部分激動劑。2015年9月美國FDA批準該藥上市，商品名為Vraylar，用于治療成人精神分裂癥及雙相障礙的患者。由于Cariprazine尚無標準的中文名，故本申請人將此音譯為“卡利拉嗪”。

卡利拉嗪(Cariprazine，I)的化學名為：N’-[trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環己基]-N,N-二甲基脲(I)，其結構式為：

分析卡利拉嗪的結構，其化合物是由“(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基”、“trans-1,4-二取代環己基”和“N,N-二甲基脲”等三個結構單元所組成。顯然，卡利拉嗪的合成難點是“trans-1,4-二取代環己基”的構建。

國際專利WO2015056164、WO2011060363、WO2011073705、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266，以及文獻“JournalofMedicinalChemistry,56(22),9199-9221；2013”、“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,22(10),3437-3440；2012”等均報道了卡利拉嗪的合成方法。

雖然上述方法中對于各個基團的鏈接方式和次序以及相關官能團的形成途徑存在差異，但對于核心基團“trans-1,4-二取代環己基”的形成卻是相同的。即均通過對位的硝基苯乙酸或酯的氫化還原，來獲得相應的反式環己基結構單元。該合成路線存在如下不足或缺陷：第一，硝基苯乙酸酸的還原需要很高的溫度和壓力，且需要使用鈀或鉑等貴金屬催化劑。第二，后續苯甲酸還需要酯化和選擇性還原。第三，所得的氨基需要經過保護和脫保護等過程。由此看出，現存的合成路線及方法步驟較為繁瑣、反應條件苛刻且成本偏高，不利于工業化生產。

所以，通過選擇經濟易得的工業原料，簡化工藝過程，方便、快捷和經濟地制得卡利拉嗪，對于該原料藥的工業化生產具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，提供一種原料易得、工藝簡潔、經濟環保且適合工業化生產的卡利拉嗪的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種卡利拉嗪(I)的制備方法，

其制備步驟包括：4-(2-羥基乙基)環己酮(II)與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)在偶氮試劑及有機磷試劑作用下發生縮合反應得到4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環己酮(IV)，中間體(IV)與芐胺或鹽酸羥胺以及還原劑發生還原氨解反應制得trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]環己胺(V)，中間體(V)與N,N-二甲基甲氨基甲酰氯發生酰化反應制得卡利拉嗪(I)。

此外，本發明還提出如下附屬技術方案：

所述縮合反應所用的偶氮試劑為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二對氯芐基酯，優選偶氮二羧酸二乙酯。

所述縮合反應所用的有機膦試劑為三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、(氰亞甲基)三正丁基正膦或(氰亞甲基)三甲基正膦，優選三苯基膦。

所述縮合反應原料4-(2-羥基乙基)環己酮(II)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)、偶氮試劑及有機磷試劑的投料摩爾比為1:1:1-2:1-2，優選1:1:1.1-1.5:1.1-1.5。

所述縮合反應的溶劑為二氯甲烷、二氧六環、乙腈、2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃，優選四氫呋喃。

所述縮合反應的溫度為0-50℃，優選20-30℃。

所述氨解還原反應的原料為芐胺時，加入催化劑4A分子篩有助于反應進行。

所述還原氨解反應的還原劑為鈉、鐵、鋅、鋁、錫、硼氫化鈉、硼氫化鉀或氫氣，優選鋅或氫氣。

所述還原氨解反應的還原劑為氫氣時，其催化劑為鈀/碳、氫氧化鈀/碳；壓力為1-5大氣壓，優選2-3大氣壓。

所述還原氨解反應的溫度為0-80℃，優選30-60℃。