[發明專利]具有改善溶出度的美沙拉秦片劑

在審

• 申請號: 201510900321.1
• 申請日: 2011-09-01
• 公開（公告）號: CN105560204A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: H·C·德弗洛伊特
• 申請（專利權）人: 迪斯法國際私人有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K9/22;A61K31/606;A61K47/32;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

本申請是中國專利申請號201180040925.3(PCT/EP2011/0651 55)，申請日2011年9月1日，發明名稱為“具有改善溶出度的美沙 拉秦片劑”的分案申請。

發明背景

美沙拉秦或5-氨基水楊酸是一種處方用于治療炎性腸病(IBD)的 氨基水楊酸鹽。IBD本身能表現為各種形式，最常見形式是克隆氏病 和潰瘍性結腸炎(UC)。克隆氏病(CD)是一種通常以非連續模式可以影 響整個胃腸道的慢性透壁性腸炎。CD的最初位置最常見于下回腸。 炎癥通常由此處向小腸近端部分擴散。然而，經常也涉及結腸。潰瘍 性結腸炎是一種僅僅影響結腸且顯示連續分布在胃腸粘膜的慢性炎性 腸病。在大多數患者中，經常隨著近端擴散，主要是結腸和直腸的遠 端發炎。在最嚴重的病例中，整個結腸受到影響(“全結腸炎”)。

迄今為止，克隆氏病或潰瘍性結腸炎是不可能治愈的。美沙拉秦 通過誘導和保持慢性炎性腸疾病的癥狀緩解在治療上述兩種疾病中起 重要作用。其主要作用原理是發炎粘膜的局部作用。全身吸收應當最 小化，因為這將導致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向炎癥部位的 低效分布。因此，口服美沙拉秦劑應該將活性物質選擇性地釋放到胃 腸道的發炎區域。因為克隆氏病和潰瘍性結腸炎的疾病模式不同，適 當地治療不同的患者亞群要求不同的制劑。

是一種已知市售腸溶包衣片劑。其由核芯與腸溶衣組成，其中腸溶衣為聚丙烯酸醚。是一種由美沙拉秦、碳酸鈉、甘氨酸、聚維酮、微晶纖維素(E460)、膠態無水二氧化硅、硬脂酸鈣、羥丙基甲基纖維素(E464)、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化鈦(E171)、氧化鐵(E172)、聚乙二醇和聚甲基丙烯酸酯組成的片劑。根據產品特征概述，的主要作用部位據說是回腸末端和升結腸。

WO98/326767公開了一種片劑，其包括400mg美沙拉秦、占核 芯重量10至50％的中間層(因而厚度為200至840μm)和外部胃耐受 (gastroresistant)包衣。在pH7.5下溶出花費256±10.8分鐘，證實其 是一種緩釋制劑。在該文件中的中間層據說具有厚度30μm至3mm和 /或基于核芯重量計重量增加5至200％。

EP2072043公開了一種美沙拉秦延遲釋放片劑，其包括片芯、與 片芯接觸且覆蓋其的第一包衣層、和與第一包衣層接觸且覆蓋其的第 二包衣層，其中所述片芯包括美沙拉秦、粘合劑和至少一種顆粒間超 級崩解劑(superdisintegrant)；所述第一包衣層不含或基本上不含甲基 丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且其包含纖維素衍生物和/或聚維酮； 和所述第二包衣層包括甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和抗粘劑， 其中抗粘劑的存在量為甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物重量的約 40％至約60％。

Mesalazine500mgEC片劑可從Disphar獲得。這些片劑具有與相同的適應癥，即治療潰瘍性結腸炎和克隆氏病。已經發現該片劑與不是生物等效性的。進行閃爍照相(Scintigraphic)研究來確定活性成分實際上遞送到回盲區和升結腸(參見Brunner等人，AlimentPharmacolTher23,137-144)。由于存在產生堿性環境的賦形劑，據信來自片劑的美沙拉秦的吸收不知為何超過來自Mesalazine500mgEC片劑的美沙拉秦。因為不是生物等效性的，這些Disphar片劑仍然沒有被證明不次于換句話說，這兩種產品沒有被證實同等有效。

根據體外溶出試驗，進一步顯現目前市售的腸溶片顯示出釋放特 征的一些變化；溶出度可以在寬的限度內變化。

因此，需要能夠解決上述問題的新片劑。

發明簡述