[發(fā)明專利]制備(1R,2S)?2?(3,4?二氟苯基)?3?R取代?環(huán)丙胺的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510895298.1
• 申請(qǐng)日: 2015-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN105712889B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂學(xué)烱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 日名國(guó)際藥品有限公司;呂學(xué)烱
• 主分類號(hào): C07C211/40
• 分類號(hào): C07C211/40;C07C209/58;C07C209/56
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100
• 代理人: 張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是有關(guān)一種制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺的方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

替卡格雷(ticagrelor)是一種新型的小分子抗凝血藥，具有選擇性的作用效果，歐盟和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)分別于2010年12月和2011年7月批準(zhǔn)上市銷售。目前，包括歐盟、美國(guó)、巴西、加拿大、澳大利亞及俄羅斯等40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)替卡格雷用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，與氯吡格雷、普拉格雷等噻吩吡啶類抗凝血藥不同，替卡格雷能可逆性地作用于二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)受體亞型P2Y12，明顯抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起效快，有助于改善ACS患者的癥狀，降低ACS臨床治療中形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronaryarterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯吡格雷和普拉格雷的不足。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺是合成替卡格雷的一個(gè)關(guān)鍵中間體。

現(xiàn)有技術(shù)中，合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的方法主要為兩種：一是通過合成消旋體的2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺，然后通過拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺；這樣會(huì)損失一半的原料，造成很大的浪費(fèi)，而且合成的效率也很低。二是通過合成手性的(S)-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷，以此為原料來合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺；但目前公布的合成手性環(huán)氧化合物的試劑比較昂貴，最終成本還是很高。

因此，需要研發(fā)更多制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的方法，以降低其合成成本，從而降低替卡格雷的制備成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺的方法。此方法包含：

(1)使1,2-二氟苯與酰氯在三氯化鋁的作用下進(jìn)行傅克反應(yīng)，以形成化合物A，其中酰氯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為其中R為氫、有取代或無取代的烷基或有取代或無取代的芳香基，化合物A的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為

(2)使化合物A與硼氫化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，以形成產(chǎn)物B，產(chǎn)物B為的混合物；

(3)使產(chǎn)物B進(jìn)行死循環(huán)反應(yīng)，以形成產(chǎn)物C，產(chǎn)物C為的混合物；

(4)使產(chǎn)物C與水在催化劑的作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，以形成化合物D與化合物E，化合物D的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為化合物E的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為

(5)使化合物D與磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，以形成化合物F，化合物F的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為

(6)使化合物F與甲酸甲酯在一氣氛中及在醇鈉的作用下進(jìn)行氨解反應(yīng)，以形成化合物G，化合物G的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為氣氛為氨氣、酰胺氣或其組合；以及

(7)使化合物G進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺，其化

學(xué)結(jié)構(gòu)式為

根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，催化劑包含金屬手性配體，

其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為其中M為鐵、鈷或鎳，A為氫、鹵素、烷基或酯基

根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，步驟(1)中，1,2-二氟苯、三氯化鋁與酰氯的摩爾比為1∶(1～10)∶(1～10)，反應(yīng)溫度為0～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～30小時(shí)；步驟(2)中，化合物A與硼氫化合物的摩爾比為1∶(0.2～2)，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)；步驟(3)中，反應(yīng)溫度為0～40℃，反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)；步驟(4)中，產(chǎn)物C、金屬手性配體與水的摩爾比為1∶(0.01～0.1)∶(0.4～0.8)，反應(yīng)溫度10～60℃，反應(yīng)時(shí)間12～60小時(shí)；步驟(5)中，化合物D、叔丁醇化合物與磷?；宜崛阴サ哪柋葹?∶(1～3)∶(1～2)，反應(yīng)溫度40～110℃，反應(yīng)時(shí)間1～30小時(shí)；步驟(6)中，化合物F、醇鈉與甲酸甲酯的摩爾比為1∶(0.5～2)∶(0.5～2)，反應(yīng)溫度為40～65℃，氣氛的壓力為0～10托，反應(yīng)時(shí)間為10～80小時(shí)；步驟(7)中，化合物G在堿的作用下進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)，堿包含氫氧化鈉與次氯酸鈉，化合物G、氫氧化鈉與次氯酸鈉的摩爾比為1∶(1～5)∶(2～8)，反應(yīng)溫度為40～65℃，反應(yīng)時(shí)間為1～80小時(shí)。