[發(fā)明專利]制備(1R,2S)?2?(3,4?二氟苯基)?3?R取代?環(huán)丙胺的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510895298.1
• 申請日: 2015-12-08
• 公開（公告）號: CN105712889B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發(fā)明（設計）人: 呂學烱
• 申請（專利權）人: 日名國際藥品有限公司;呂學烱
• 主分類號: C07C211/40
• 分類號: C07C211/40;C07C209/58;C07C209/56
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 張睿

1.一種制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺的方法，其特征在于，包含：

(1)使1,2-二氟苯與酰氯在三氯化鋁的作用下進行傅克反應，以形成化合物A，該酰氯的化學結構式為其中R為氫、有取代或無取代的烷基或有取代或無取代的芳香基，該化合物A的化學結構式為

(2)使該化合物A與硼氫化合物進行還原反應，以形成產物B，該產物B為的混合物；

(3)使該產物B進行死循環(huán)反應，以形成產物C，該產物C為的混合物；

(4)使該產物C與水在催化劑的作用下進行水解反應，以形成化合物D與化合物E，該化合物D的化學結構式為該化合物E的化學結構式為

(5)使該化合物D與磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下進行酯化反應，以形成化合物F，該化合物F的化學結構式為

(6)使該化合物F與甲酸甲酯在一氣氛中及在醇鈉的作用下進行氨解反應，以形成化合物G，該化合物G的化學結構式為該氣氛為氨氣、酰胺氣或其組合；以及

(7)使該化合物G進行霍夫曼降解反應，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺，其化學結構式為

該方法更包含：

(i)使該化合物E與三甲基氯硅烷進行取代反應，以形成化合物H，該化合物H的化學結構式為

(ii)使該化合物H與磺酰氯化合物進行取代反應，以形成化合物J，該化合物J的化學結構式為其中R′為甲磺酰基或對甲苯磺酰基；以及

(iii)使該化合物J進行死循環(huán)反應，以形成該化合物D，

其中該步驟(i)在堿的作用下進行該取代反應，該堿為三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；該步驟(ii)在堿的作用下進行該取代反應，該堿為三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；該步驟(iii)在堿的作用下進行該死循環(huán)反應，該堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或其組合，或者

(iv)使該化合物E與叔丁基二甲基氯硅烷進行取代反應，以形成化合物K，該化合物K的化學結構式為

(v)使該化合物K與磺酰氯化合物進行取代反應，以形成化合物L，該化合物L的化學結構式為其中R′為甲磺酰基或對甲苯磺酰基；以及

(vi)使該化合物L與四丁基氟化胺進行脫硅反應，以形成化合物M，該化合物M的化學結構式為以及

(vii)使該化合物M進行死循環(huán)反應，以形成該化合物D，

其中該步驟(iv)在堿的作用下進行該取代反應，該堿為三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；該步驟(v)在堿的作用下進行該取代反應，該堿為三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；該步驟(vii)在堿的作用下進行該死循環(huán)反應，該堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或其組合。

2.如權利要求1所述的制備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環(huán)丙胺的方法，其特征在于，該催化劑為金屬手性配體，其化學結構式為其中M為鐵、鈷或鎳，A為氫、鹵素、烷基或酯基。