[發明專利]一種還原型谷胱甘肽注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201510880333.2
• 申請日: 2015-12-04
• 公開（公告）號: CN105412005A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 李家偉;劉建彤;張云
• 申請（專利權）人: 昆明積大制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/06;A61K47/04;A61P39/02;A61P37/02
• 代理公司: 昆明合眾智信知識產權事務所 53113
• 代理人: 朱玉丹

技術領域

本發明涉及一種注射液及其制備方法，具體是一種還原型谷胱甘肽注射液及其制備方法。

背景技術

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成的三肽化合物。化學名稱：5-L-谷氨酰-L-半胱氨酰甘氨酸；氧化型L-谷胱甘肽；L-谷胱苷肽；谷胱甘肽；還原型谷胱甘肽；L-谷胱甘肽；L谷胱甘肽；還原型L-谷胱甘肽；谷胱甘勝；還原谷胱甘肽；硫糠質；三縮氨基酸；谷光甘肽；麩胱甘肽；L-谷胱甘肽；分子式：C₁₀H₁₇N₃O₆S；分子量：307.32；性狀：為無色透明細長粒狀晶體，溶于水、稀醇、液氨、二甲基甲酰胺。是哺乳動物細胞中抗氧化脅迫最重要的低分子硫醇，具有抗氧化作用和整合解毒作用。半胱氨酸上的巰基為谷胱甘肽活性基團，易與某些藥物，如撲熱息痛、毒素，如自由基、碘乙酸、芥子氣，鉛、汞、砷等重金屬等結合，而具有整合解毒作用。故谷胱甘肽，尤其是肝細胞內的谷胱甘肽能參與生物轉化作用，從而把機體內有害的毒物轉化為無害的物質，排泄出體外。谷胱甘肽還能幫助保持正常的免疫系統的功能。

還原型谷胱甘肽對氧極為敏感，藥液及容器內空間殘余的氧氣仍能繼續反應引起雜質的增加。目前的市售制劑有的加入了亞硫酸氫鈉、鹽酸半肌氨酸等抗氧劑，以增加還原型谷胱甘肽的穩定性，但抗氧劑本身可能引起安全隱患，同時亞硫酸氫鈉可與還原型谷胱甘肽生成新的雜質。而有的產品不加抗氧劑，而是通過充氮氣步驟控制殘氧量，進而控制產品的雜質含量，但還原型谷胱甘肽注射液雜質含量依然高達0.25%左右。

發明內容

本發明的目的旨在克服現有還原型谷胱甘肽產品中雜質含量高，產品中的抗氧劑本身可能引起安全隱患等問題，提供一種還原型谷胱甘肽注射液及其制備方法的技術方案。

本發明的技術方案：一種還原型谷胱甘肽注射液，由以下質量份的原料按以下比例組成：

還原型谷胱甘肽30

亞硫酸氫鈉2-5

鹽酸半膚氨酸2-5

氯化鈉180-900

氫氧化鈉或鹽酸調pH至3.0-4.5

注射用水20-100mL；

其中，在所述注射液的配液、灌裝過程中充入二氧化碳氣體（CO₂）進行保護，控制液體中殘氧量及產品雜質含量低于1ppm。

一種還原型谷胱甘肽注射液的制備方法，具體步驟如下：

（1）按權利要求1備原料；

（2）取總量60%-80%注射用水，加熱并保溫60-80℃，充入二氧化碳氣體至所述注射用水的殘氧量≤1ppm；

（3）加入處方量的鹽酸半胱氨酸和還原型谷胱甘肽，溶解后，停止保溫；

（4）用氫氧化鈉調節pH為3.0-4.5；

（5）加入處方量的亞硫酸氫鈉和氯化鈉，溶解；

（6）用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為3.0-4.5；

（7）加剩余注射用水；

（8）灌裝前先在盛裝注射液的容器中充二氧化碳氣體，灌裝、再次充入二氧化碳后密封，為還原型谷胱甘肽注射液。

所述步驟（2）充入二氧化碳氣體的量大于制備容器的剩余空間體積的10-20%；步驟（8）灌裝前充入二氧化碳氣體的量大于注射液容器的容積10-20%；灌裝后再次充入二氧化碳氣體的量大于注射液容器的剩余空間體積的10-20%。

二氧化碳是空氣中常見的化合物，碳與氧反應生成化學式為CO2，一個二氧化碳分子由兩個氧原子與一個碳原子通過共價鍵構成。本發明是利用二氧化碳密度比空氣大，分子結構很穩定，可以在空氣中存在，化學性質不活潑的特性，在制備還原型谷胱甘肽的過程中多次充入二氧化碳，用二氧化碳氣體排擠制備容器及其注射液容器中的氧氣，使制備容器及其注射液容器成為無氧環境，以避免容器中的殘余的氧氣繼續反應引起雜質的產生。二氧化碳在常壓下為無色、無味、無毒性，在制備過程中不會影響產品質量。二氧化碳是不助燃、不可燃的氣體，在制備過程中也相對安全。采用二氧化碳氣體是因為本發明的還原型谷胱甘肽產品呈酸性，而二氧化碳是典型的酸性氧化物，具有酸性氧化物的通性，微溶于水中，與水反應生成碳酸，在制備過程中加入二氧化碳從而保持產品的pH值不上升。