[發(fā)明專利]一種4?甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510877720.0
• 申請(qǐng)日: 2015-12-04
• 公開（公告）號(hào): CN105481694B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉方國;趙忠衛(wèi);胡靜波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽華昌高科藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/716
• 分類號(hào): C07C69/716;C07C67/31;C07C67/30
• 代理公司: 北京華仁聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11588
• 代理人: 覃紅麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。

背景技術(shù)

4-甲氧基乙酰乙酸乙酯為無色透明液體，具有芳香氣味，是重要的醫(yī)藥中間體化合物，目前該類化合物主要用于新型抗艾滋病藥物度盧特韋的合成，度盧特韋是葛蘭素史克公司于2013年被美國FDA批準(zhǔn)上市的抗艾滋病的整合酶抑制劑，商品名為Tivicay。度盧特韋作為FDA優(yōu)先審評(píng)藥物，是GSK公司2013年上市的第4個(gè)新藥，預(yù)計(jì)2020年銷售額將達(dá)16.2億美元。與現(xiàn)有的HIV整合酶抑制劑雷特格韋、埃替格韋相比，該藥物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸乙酯作為合成度盧特韋的起始原料，它品質(zhì)的好壞以及價(jià)格的高低對(duì)于進(jìn)一步合成度盧特韋有著很大的影響。因此，對(duì)4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的研究具有一定意義。

目前，還沒有關(guān)于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的文獻(xiàn)報(bào)道，但是有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)其類似物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路線，具體有以下幾種方法：

1、專利US4564696所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，乙腈作為溶劑，在甲醇鈉的作用下反應(yīng)制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇鈉的摩爾比為1:2.2。該工藝文獻(xiàn)報(bào)道收率很高，能達(dá)到91.7%，但是該路線需要在相對(duì)較高的溫度（70℃）下進(jìn)行，而且最后需要在90℃的條件下減壓蒸餾蒸出產(chǎn)品，該反應(yīng)過程不僅比較難控制，操作較為復(fù)雜，而且由于溫度較高，在堿性條件下會(huì)導(dǎo)致酯水解，出現(xiàn)乙酰乙酸鹽副產(chǎn)物（如虛線框所示）。

2、專利US6403804所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，甲苯作為溶劑，在氫化鈉（60%含量）的作用下反應(yīng)制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與氫化鈉的摩爾比為1:2.2。因?yàn)闅浠c與甲醇能夠生成甲醇鈉，實(shí)驗(yàn)中新制甲醇鈉催化活性很高，因此該路線在室溫（25℃）下就能進(jìn)行反應(yīng)。但是收率較低，最后也需要在90℃的條件下減壓蒸餾蒸出產(chǎn)品，并且工業(yè)上所使用的氫化鈉包含40%-50%的礦物油，礦物油沸點(diǎn)比較高，不易除去，造成產(chǎn)品雜質(zhì)含量上升。另外氫化鈉使用非常危險(xiǎn)，在潮濕空氣中能自燃，不但不容易保存，而且對(duì)反應(yīng)所用的溶劑含水量有嚴(yán)格要求，并且該路線在反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生氫氣，放出大量氣泡，對(duì)反應(yīng)操作具有不利影響，這對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)很不方便，而且在高溫蒸餾過程中也會(huì)出現(xiàn)酯水解副產(chǎn)物。

3、專利CN201510033422.3所報(bào)道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，四氫呋喃為溶劑，在甲醇鉀和氫化鈉的共同作用下反應(yīng)得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后經(jīng)分子蒸餾純化產(chǎn)品。該方法能夠有效降低氫化鈉的使用量，減少礦物油的干擾，避免酯水解副產(chǎn)物的出現(xiàn)，但是分子蒸餾設(shè)備比較昂貴，一般小企業(yè)負(fù)擔(dān)不起。

本發(fā)明綜合以上工藝路線，發(fā)現(xiàn)了一條適合所有企業(yè)都能工業(yè)化生產(chǎn)合成4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的路線，該方法能在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，并且能夠在較低溫度下蒸出產(chǎn)品，直接有效的減少生產(chǎn)過程的危險(xiǎn)性以及降低產(chǎn)品雜質(zhì)含量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有4-甲氧基乙酰乙酸乙酯工業(yè)生產(chǎn)中的不足而提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)且簡(jiǎn)單安全的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于具體步驟為：

（1）在反應(yīng)釜中預(yù)先加入四氫呋喃，通入惰性氣體，設(shè)置內(nèi)溫15-25℃，攪拌條件下加入氫化鈉，加完后繼續(xù)加入四氫呋喃，控制體系溫度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液反應(yīng)4-6h，然后升溫至20-25℃繼續(xù)反應(yīng)3-5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，此時(shí)反應(yīng)體系中出現(xiàn)大量固體；

（2）將反應(yīng)體系降溫至-7-0℃，在攪拌條件下加入摩爾濃度為2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH=11-13，反應(yīng)體系中的固體明顯增多，抽濾反應(yīng)液得到白色固體；

（3）將得到的白色固體加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加摩爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液，固體逐漸溶解，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH=2-4，抽濾反應(yīng)液，濾液分出有機(jī)層，有機(jī)相經(jīng)脫色劑脫色后蒸除溶劑得到純品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。

進(jìn)一步限定，步驟（1）中所述的4-氯乙酰乙酸乙酯與氫化鈉的摩爾比為1:2-2.5，優(yōu)選為1:2.2。

進(jìn)一步限定，步驟（2）中反應(yīng)體系降溫優(yōu)選為-5℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為12。

進(jìn)一步限定，步驟（3）中調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為3，脫色劑為活性炭或硅藻土。