[發明專利]一種腺嘌呤的綠色環保制備方法

有效

• 申請號: 201510874286.0
• 申請日: 2015-12-02
• 公開（公告）號: CN105418613B
• 公開（公告）日: 2017-02-01
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;呂強三;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司37219
• 代理人: 陳桂玲

技術領域

本發明涉及一種腺嘌呤的制備方法，屬于醫藥生物化工技術領域。

背景技術

腺嘌呤(Ⅰ)，化學名為6-氨基嘌呤，是核酸的組成成分，參與遺傳物質的合成。腺嘌呤具有重要的生理機能，能促進白細胞增生，用于防治各種原因引起的白細胞減少癥，特別用于腫瘤化療或其它原因引起的白細胞減少癥。同時腺嘌呤還用于制備嘌呤類衍生物等藥品，每年有數百噸腺嘌呤出口銷往國際市場。

現有腺嘌呤的制備方法主要有以下三種：

次黃嘌呤法：以次黃嘌呤和三氯氧磷、無水吡啶作用得到N-嘌呤基-6-吡啶鎓氯化物，再用氨甲醇溶液氨化合成腺嘌呤，總收率為73％。參見林紫云等，中國醫藥工業雜志2003,34(3),111-112，反應路線1。

反應路線1

該方法使用吡啶、二氯乙烷等大量有毒有害的有機溶劑，且使用三氯氧磷，后處理產生大量廢液，無法工業化生產。

丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒鹽酸鹽于甲醇鈉存在下縮合生成4,6-二羥基嘧啶，然后經硝化、三氯氧磷氯化制備4,6-二氯-5-硝基嘧啶，氨水氨化得4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，再與甲酸、甲酰胺和保險粉環合而得腺嘌呤。中國專利CN102127081對此進行了優化，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶為原料，鐵粉還原制備4,6-二氯-5-氨基嘧啶，再與甲酰胺、氨水‘一鍋法’反應制備腺嘌呤。見反應路線2。

反應路線2

該方法反應步驟長，操作繁瑣，且使用三氯氧磷氯代和鐵粉還原，后處理產生大量廢液，三廢治理量大，難于工業化生產。

腺苷法：利用腺苷在酸催化下經N-乙?；苽湟阴Ｏ汆堰?，然后于氫氧化鈉水溶液水解制備腺嘌呤，反應路線3。參見呂志東等，醫藥前沿，2012年11期8。

反應路線3

該法原料價格較高，不易獲得，且腺苷乙?；瘯r容易產生其它乙酰化副產物。

因此，工業化生產亟需研發一種綠色環保、操作簡便安全的腺嘌呤生產方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種腺嘌呤的綠色環保制備方法。

本發明的技術方案如下：

一種腺嘌呤的綠色環保制備方法，包括如下步驟：

(1)在醇溶劑中，使硝基甲烷于有機堿、氯化銨作用下，和氰胺反應得到1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亞氨基丙烯(Ⅱ)；

所述有機堿為1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶或嗎啡啉；

(2)直接向步驟(1)所得反應混合物中加入加氫催化劑和甲?；噭?，經氫氣加氫還原和縮合成環“一鍋法”制得腺嘌呤；

所述加氫催化劑為鈀炭或蘭尼鎳；中所述的甲酰化試劑為甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯；

步驟(2)反應完畢后，回收醇溶劑，向剩余物中加入適量活性炭，加熱脫色，趁熱過濾，濾液冷卻、過濾，干燥得腺嘌呤固體結晶。

根據本發明優選的，步驟(1)中所述醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或仲丁醇。

根據本發明優選的，步驟(1)中，所述有機堿用量為硝基甲烷質量的0.1-4％；優選0.5-2％。

根據本發明優選的，步驟(1)中，氯化銨、氰胺和硝基甲烷的物質的量比為氯化銨：氰胺：硝基甲烷＝(2.0-3.0)：2.0-3.0)：1。

根據本發明優選的，步驟(1)的反應溫度為10-50℃，反應時間2-8小時。

根據本發明優選的，步驟(2)中，所述加氫催化劑為5％鈀炭或50％蘭尼鎳。按5％鈀炭計或按純品蘭尼鎳計，所述加氫催化劑用量為硝基甲烷的0.1-5％質量比；優選0.2-1％。所述5％鈀炭是指鈀的質量百分含量為5％，所述50％蘭尼鎳，是指含水質量百分比為50％的蘭尼鎳。

根據本發明優選的，步驟(2)，甲酰化試劑和硝基甲烷的物質的量比為(2.0-3.0)：1。

根據本發明優選的，步驟(2)中，所述“一鍋法”經氫氣加氫還原和縮合的反應分二階段升溫:溫度為10-30℃，氫氣壓力為1-3大氣壓，反應2-6小時；然后，再升溫至溫度為60-80℃，氫氣壓力為1-3大氣壓，反應2-4小時。本發明優選分階段升溫的好處在于前一階段(10-30℃，氫氣壓力為1-3大氣壓，反應2-6小時)主要將硝基還原為氨基，后一階段(溫度為60-80℃，氫氣壓力為1-3大氣壓，反應2-4小時)，主要進行氨基和甲?；噭┛s合生成目標產品，同時促進硝基徹底還原，另外，在氫氣氛圍下縮合，避免了腺嘌呤的氧化。