[發(fā)明專利]一種(S)-馬尼地平的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510870914.8
• 申請(qǐng)日: 2015-12-02
• 公開（公告）號(hào): CN105439942B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉偉;劉玉海;閆瑞卿;何艷;楊偉秋;王芳;謝艷方;于寶輝;王海盛;劉文東;閆利穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90;A61P9/12;C07B57/00
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種(S)?馬尼地平的制備方法。具體而言，本發(fā)明以消旋的馬尼地平游離堿為原料，利用拆分劑，采用化學(xué)成鹽析晶法，得到光學(xué)活性的(S)?馬尼地平游離堿。本發(fā)明的制備方法收率高，工藝操作簡(jiǎn)單，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的拆分領(lǐng)域。具體涉及通過(guò)拆分消旋馬尼地平游離堿制備S型馬尼地平的方法。

背景技術(shù)

鹽酸馬尼地平是一種治療高血壓的有效藥物，于1990年在日本上市。其化學(xué)名稱為3,5-吡啶二甲酸1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二鹽酸鹽。分子式C₃₅H₃₈N₄O₆，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

馬尼地平含有一個(gè)手性中心，具有兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。據(jù)報(bào)道馬尼地平的S型異構(gòu)體活性是R型的30倍，是消旋體的2倍。目前尚無(wú)報(bào)道通過(guò)拆分得到(S)-馬尼地平的方法。

具有單一手性中心的外消旋化合物含兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，其中任何單一異構(gòu)體均占總量的二分之一，選擇特定的拆分劑，按一定摩爾數(shù)的用量，并在特定的溶劑中，與其中一個(gè)異構(gòu)體定量結(jié)合成鹽析出，另一構(gòu)型的異構(gòu)體因在該溶劑中與拆分劑無(wú)法形成牢固的化學(xué)鍵即無(wú)法成鹽而仍以游離狀態(tài)存在該溶劑中，從而達(dá)到分離目的。另外，兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體與拆分劑成鹽后形成非對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體在溶劑中有溶解度差異，可通過(guò)析晶、重結(jié)晶的方法進(jìn)行拆分。

根據(jù)被拆分的底物不同，拆分試劑和拆分溶劑的選擇也不同。選擇合適的拆分試劑和拆分溶劑以得到高的對(duì)映異構(gòu)體純度和收率是化合物拆分的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種通過(guò)拆分馬尼地平游離堿來(lái)制備(S)-馬尼地平的方法。

具體而言，本發(fā)明提供一種(S)-馬尼地平的制備方法，其包括使用拆分劑與消旋的馬尼地平游離堿成鹽析晶，拆分得到(S)-馬尼地平與拆分劑所成的鹽，任選經(jīng)過(guò)一次或多次重結(jié)晶，然后堿化所成的鹽得到(S)-馬尼地平游離堿的步驟。其中，所述析晶或重結(jié)晶溫度為0℃～50℃，優(yōu)選室溫。所述析晶方式為攪拌析晶或者靜置析晶。

本發(fā)明所述的拆分劑可以選自手性酒石酸、或苯甲酰基或取代苯甲酰基雙酰化的手性酒石酸，以及L-(+)-谷氨酸、D-蘋果酸、(+)-扁桃酸、L-乳酸、D-(+)-樟腦酸、D-(-)-奎尼酸；其中優(yōu)選D-(+)-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、L-(+)-谷氨酸、(+)-扁桃酸；更優(yōu)選D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸。其中所述拆分劑與消旋的馬尼地平游離堿的摩爾比為0.5:1-～2:1，優(yōu)選1:1～2:1，更優(yōu)選1:1。

本發(fā)明所述的成鹽析晶步驟在醇類、酮類、或酯類溶劑的第一類溶劑與烷烴類或醚類溶劑的第二類溶劑的混合溶劑中進(jìn)行。其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，優(yōu)選甲醇或乙醇；所述酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮，優(yōu)選丙酮；所述酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯，優(yōu)選乙酸乙酯；所述烷烴類溶劑選自正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，優(yōu)選正己烷或正庚烷；所述醚類溶劑選自乙醚、甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、異丙醚，優(yōu)選甲基叔丁基醚或異丙醚。所述第一類溶劑與第二類溶劑的體積比為1:1～2:1。所述混合溶劑與消旋的馬尼地平游離堿重量比為5mL/g～50mL/g。

在本發(fā)明的(S)-馬尼地平的制備方法中，堿化(S)-馬尼地平與拆分劑所成的鹽中所使用的堿可以選自氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、和碳酸鉀。