[發明專利]合成AZD9291中間體的方法

在審

• 申請號: 201510870450.0
• 申請日: 2015-12-01
• 公開（公告）號: CN105348267A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 徐亮;李彥雄;黃志鴻;毛波
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 深圳市舜立知識產權代理事務所(普通合伙) 44335
• 代理人: 李亞萍

技術領域

本發明屬于醫藥化工中間體合成領域，特別涉及一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法。

背景技術

AZD9291是一種口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制劑(EGFR-TKI)，臨床前模型研究有顯著效果，該藥對已有EGFR-TKI有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。AZD9291的結構式如下：

AZD9291化學名[N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。專利US8946235B2公開了用N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺(結構式II)作為關鍵中間體的合成路線方法。在US8946235B2中公布了N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的制備方法，其合成路線如下：

由于使用了鐵粉氯化銨體系還原，存在后處理較為煩瑣及難以實現工業化生產及副產物廢鐵水對環境污染大等缺點。

發明內容

為此，本發明提供一種工藝簡潔、環保經濟、適合工業化的合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法。

為實現上述發明目的，本發明采取了以下技術方案：

一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法，包括以下反應過程：

所述反應過程包括以下步驟：

步驟(1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(I)，用溶劑B溶解所述原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺；

步驟(2)，加入催化劑A，所述催化劑A與N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的重量比為1～40％，充入氫氣，攪拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產品N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的類白色固體粉末。

可選地，所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種或兩種以上的混合物。優選地，溶劑B采用四氫呋喃。

可選地，所述催化劑A為含鈀催化劑或含鎳催化劑。所述催化劑A為20％Pd/C、10％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd(OH)₂/C、20％Pd(OH)₂/C、雷尼鎳中的任一種或兩種以上的混合物。優選地，催化劑A為10％Pd/C。

可選地，所述步驟(2)中充入氫氣的壓力范圍為0-30bar，優選為30bar。

可選地，所述步驟(2)中在0-60℃的溫度條件下攪拌8-16h，優選為30℃。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：

首先，與傳統的鐵粉還原工藝相比，避免了繁瑣的后處理，避免鐵粉還原帶來的環境污染

其次，合成工藝路線簡單、易操作，反應條件溫和容易控制，容易實現工業化生產。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施方案，對本發明進行詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施方案僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

本發明提供一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法，包括以下反應過程：

所述反應過程包括以下步驟：