[發(fā)明專利]小分子組合物誘導人腫瘤細胞直接重編程為非致瘤性細胞的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510869117.8
• 申請日: 2015-12-01
• 公開（公告）號: CN106806894B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 張培霖;王紅陽
• 申請（專利權）人: 海門雨霖細胞科技有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/519;A61P35/00;C12N5/071;A61K31/203;A61K31/4439;A61K31/4725;A61K31/506
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發(fā)明涉及小分子組合物誘導人腫瘤細胞直接重編程為非致瘤性細胞的方法。揭示了一種基于化學誘導直接重編程機理，誘導人腫瘤細胞轉化為非致瘤性細胞并伴隨腫瘤細胞凋亡的方法及其小分子組合物，本發(fā)明還公開了該小分子組合物制備的培養(yǎng)基和試劑。

技術領域

本發(fā)明屬于腫瘤學、干細胞重編程、藥學交叉領域；更具體地，本發(fā)明涉及一種利用小分子組合物誘導人腫瘤細胞直接重編程轉化為非致瘤性細胞并伴隨腫瘤細胞凋亡的方法及其小分子組合物；該小分子組合物可添加藥物載體或賦型劑開發(fā)制備成臨床治療腫瘤的藥物或藥物配方；或添加水性溶劑或有機溶劑、基礎培養(yǎng)基或無血清培養(yǎng)基制備成科研用試劑或培養(yǎng)基。

背景技術

據(jù)世衛(wèi)組織報告，2012年全球約有1.41千萬新發(fā)癌癥病例，820萬患者死于癌癥(CA期刊《2012全球癌癥統(tǒng)計》)；而2011年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為337萬，死亡211萬；每分鐘有6.4人被診斷癌癥，有5人死于癌癥；死亡率高低排名依次為：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌；五年存活率最低是肝癌10.1％，其次是肺癌16.1％(《2015中國腫瘤登記年報》)。不僅如此，乳腺癌及前列腺癌也分別是女性及男性常見的腫瘤及致死的主要原因。

中國是肝病大國，僅乙型和丙型肝炎病毒帶原者就有1.4億，約占全球的28％；有29.7萬肝癌患者，占全球的一半以上(55％)。肝癌具發(fā)病原因及發(fā)病機理復雜、異質性強、病情隱匿、預后兇險等臨床特征。

目前，治療肝癌的有效方法除外科手術應用于早期肝癌效果較好外，其他治療手段如放射治療(放療)、化學藥物治療(化療)、靶向治療及生物免疫治療等，均具療效有限而且毒副作用大，復發(fā)率高，五年存活率低的特點。不僅如此，耐藥性(化療、靶向治療)及昂貴的治療費用等原因，更使大批患者得不到有效治療。

至今最成功的腫瘤誘導分化療法范例是使用全反式維甲酸(all-transretinoicacid，ATRA)治療急性早幼粒細胞白血病(acute pmmyelocytic kukeIIlia，APL)，取得高緩解率，但ATRA單獨使用常常會并發(fā)維甲酸綜合征、白細胞增多癥，導致患者難以耐受而停藥；且易復發(fā)，必須聯(lián)用蒽環(huán)類藥物化療以降低復發(fā)率，長期生存率也不理想；而且ATRA誘導分化治療方法僅對APL有效，“對其它急性白血病和實質性惡性腫瘤一般無效”，對肝癌更是無效。

因此，研究開發(fā)有效防治肝癌及其他惡性腫瘤的新方法和新手段仍是刻不容緩的任務。本領域迫切需要開發(fā)新型的高效低毒性抗腫瘤藥物，以期為臨床抗腫瘤治療、提高患者存活率提供新的途徑。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種小分子組合物誘導人腫瘤細胞直接重編程為非致瘤性細胞并伴隨腫瘤細胞凋亡的方法及小分子組合物；該小分子組合物可添加藥物載體或賦型劑開發(fā)制備成臨床治療腫瘤的藥物或藥物配方；或添加水性溶劑或有機溶劑、基礎培養(yǎng)基或無血清培養(yǎng)基制備成科研用試劑或培養(yǎng)基。

在本發(fā)明的第一方面，提供一種用于化學誘導人腫瘤細胞直接重編程轉化為非致瘤性細胞并伴隨腫瘤細胞不同程度凋亡的小分子組合物(或配方)，所述的組合物包括GSK3β抑制劑，TGFβ抑制劑；或所述的組合物由GSK3β抑制劑，TGFβ抑制劑組成。

在一個優(yōu)選例中，所述的組合物包括：

GSK3β抑制劑：0.046-4.65重量份；和

TGFβ抑制劑：0.038-7.68重量份。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物可為溶液狀態(tài)組合物，包括：

GSK3β抑制劑：終濃度為：0.1-10uM；和

TGFβ抑制劑：終濃度為：0.1-20uM。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物包括：

GSK3β抑制劑：0.232-2.325重量份；和