[發明專利]光學活性的β-羥基酯類化合物的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201510868583.4
• 申請日: 2015-12-01
• 公開（公告）號: CN106811491B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 祁彥濤;李濤;王博
• 申請（專利權）人: 焦作健康元生物制品有限公司;上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00;C12P13/02;C07C231/12;C07C233/51
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種光學活性的β?羥基酯類化合物的制備方法及其中間體。該制備方法包含下列步驟：水中，在青霉素酰化酶的作用下，將化合物(4?1)進行水解反應，即可。本發明的制備方法通過對底物結構的選擇，配合上特定的水解酶，在進行氨基保護基的脫除時，羧酸甲酯中的甲基不受任何影響，可以直接進行后續的環化反應，步驟短，操作簡單，成本低，更適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種光學活性的β-羥基酯類化合物的制備方法及其中間體。

背景技術

4-乙酰氧基氮雜環丁酮(簡稱4AA)，是一種重要的醫藥精細化學品，主要用于合成各類培南類的抗生素，如亞胺培南。比阿培南、羅美培南和法拉培南等。這些藥物用途廣泛，對革蘭氏陰性菌和陽性菌、需氧菌、厭氧菌等均具有廣譜強效抗菌作用，因而受到人們極大重視。目前，在4-AA的合成工藝中，以外消旋的2-苯甲酰胺甲基-3-羰基丁酸甲酯(4-AA-1)為原料的合成路線相對較為優越，其合成路線通常為：

目前已有的報道中方法中，由化合物4-AA-2在進行氨基保護基的脫除時，羧酸甲酯中的甲基也同時脫除，得到化合物4-AA-3，其在進行環化反應制備化合物4-AA-5時，仍然需要將羧酸進行酯化生成化合物4-AA-4，然后再環化反應；這導致了制備方法中步驟增多，操作復雜，成本增加，不利于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的以外消旋的2-苯甲酰胺甲基-3-羰基丁酸甲酯為原料制備4-乙酰氧基氮雜環丁酮的方法中，在進行氨基保護基的脫除時，羧酸甲酯中的甲基也同時脫除，使得制備方法中步驟增多，操作復雜，成本增加，不利于工業化生產等的缺陷，而提供了一種光學活性的β-羥基酯類化合物的制備方法及其中間體。本發明的制備方法通過對底物結構的選擇，配合上特定的水解酶，在進行氨基保護基的脫除時，羧酸甲酯中的甲基不受任何影響，可以直接進行后續的環化反應，步驟短，操作簡單，成本低，更適用于工業化生產。

本發明提供了一種光學活性的β-羥基酯類化合物(2S,3R)-2-胺甲基-3-氨基丁酸甲酯(5-1)的制備方法，其包含下列步驟：水中，在青霉素酰化酶的作用下，將(2S,3R)-2-(2-苯乙酰胺甲基)-3-羥基丁酸甲酯(4-1)進行水解反應，即可；

本發明中，化合物(5-1)的制備方法較佳地包括下列步驟：水中，在pH值為8.0-9.5的條件下，在青霉素酰化酶的作用下，將化合物(4-1)進行所述的水解反應，制得化合物(5-1)；更佳地包括下列步驟：在pH值為8.0-9.5的條件下，將化合物(4-1)和水的混合液，與青霉素酰化酶混合，進行所述的水解反應，制得化合物(5-1)。其中，所述的青霉素酰化酶較佳地為青霉素G酰化酶。所述的青霉素G酰化酶較佳地為固定化青霉素G酰化酶。所述的固定化青霉素G酰化酶可為本領域常規的用于生產6-APA的固定化青霉素G酰化酶，例如浙江順風海德爾有限公司生產的用于生產6-APA的固定化青霉素G酰化酶，或者湖南福來格生物技術有限公司生產的用于生產6-APA的固定化青霉素G酰化酶。所述的水的用量可不作具體限定，只要不影響反應的進行，即可。所述的青霉素酰化酶的用量可為本領域常規的用量，較佳地，所述的青霉素酰化酶與化合物(4-1)的質量比為1:25-1:60，更佳地為1:30-1:50(例如1:40)。所述的水解反應的溫度可為本領域此類反應常規的溫度，較佳地為20℃-50℃，更佳地為30℃-45℃，最佳地為40℃。所述水解反應的進程可按照本領域常規的檢測方法進行監測(例如TLC、GC、HPLC等)，一般以化合物(4-1)消失時作為反應的終點。所述的水解反應的時間可為本領域此類反應常規的時間，較佳地為6小時-24小時，更佳地為8-12小時，最佳地為10小時。