[發(fā)明專利]一種隱綠原酸的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510860197.0 | 申請日： | 2015-11-30 |
| 公開（公告）號： | CN105481689A | 公開（公告）日： | 2016-04-13 |
| 發(fā)明（設計）人： | 蕭偉;王振中;宋亞玲;倪付勇;趙祎武;王雪晶;溫建輝;羅鑫;謝雪;張宏達;黃文哲 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07C67/08 | 分類號： | C07C67/08;C07C69/732 |
| 代理公司： | 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200 | 代理人： | 楊海軍 |
| 地址： | 222047 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 隱綠原酸 制備 方法 | ||
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及一種有機酸的制備方法，具體涉及一種隱綠原酸的制備方法。
背景技術(shù)
隱綠原酸即4-咖啡酰奎寧酸，屬于單咖啡酰奎寧酸類化合物，是綠原酸(3-咖啡酰奎寧 酸)同分異構(gòu)體。近年來，國內(nèi)外學者就咖啡酰奎寧酸類化合物藥理活性進行了深入研究， 發(fā)現(xiàn)其具有一些重要生物活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抑制平滑肌收縮、降血脂 等，極具臨床應用價值，有望在治療病毒性肝炎及宮頸癌疾病中發(fā)揮重要的作用。但由于目 前此類化合物僅停留在是實驗室研究階段，還未見規(guī)模制備的方法技術(shù)，這樣很大地限制了 此類化合物的深入研究開發(fā)。因此，對于此類化合物包括隱綠原酸的規(guī)模分離、純化及制備 成為其深入開發(fā)的關鍵問題。
國內(nèi)外關于隱綠原酸的分離純化僅少數(shù)文獻報道，許小方(許小方,李會軍,李萍,馮煦, 袁昌齊.灰氈毛忍冬花蕾中的化學成分[J],中國天然藥物,2006,4(1):45-47.)從15kg灰氈毛 忍冬中通過D101大孔樹脂、SephadexLH-20、RP-C18和重結(jié)晶等方法分離得到200mg隱綠原酸。 王琦(王琦.金銀花的化學成分研究[D].沈陽藥科大學,2008.)采用萃取、反復硅膠柱層析、 SephadexLH-20和重結(jié)晶等方法從280g金銀花浸膏中分離得到隱綠原酸30mg。王岱杰(王岱 杰.忍冬葉化學成分及其抗H5亞型禽流感病毒研究[D].山東農(nóng)業(yè)大學,2013.)從10kg忍冬葉中 通過MCI樹脂、SephadexLH-20及制備液相等手段分離得到13mg隱綠原酸。然而，上述研究 中普遍存在一個問題，隱綠原酸都是在化學成分研究過程中發(fā)現(xiàn)的，這些方法并不是針對隱 綠原酸的分離、純化和制備，具有隨機性、重現(xiàn)性差，而且分離純化步驟較繁瑣，不適合大 規(guī)模分離制備。另外，由于隱綠原酸在植物中含量低，通過植物化學手段來分離得到的量非 常小，無法滿足動物實驗的研究應用。同時，也有報道國外學者采用化學合成隱綠原酸(張 亞梅.咖啡酰奎寧酸類化合物的合成研究[J].江西中醫(yī)藥,2012,8(43):78.)，但隱綠原酸通過奎 寧酸選擇性酯化合成收率很低，且成本高，污染很大，未進入規(guī)模化生產(chǎn)，而國內(nèi)無人問津， 所有以上均制約了其進一步的開發(fā)應用。
因此，很有必要在現(xiàn)有技術(shù)的基礎之上，研究開發(fā)一種制備效率高，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本 低，具有很好應用前景的隱綠原酸的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，經(jīng)過大量實驗篩選，提供優(yōu)選的 隱綠原酸的制備方法。本發(fā)明提供的隱綠原酸的制備方法，以綠原酸為原料，采用優(yōu)選的酸 處理工藝使綠原酸穩(wěn)定的、高效的轉(zhuǎn)化為隱綠原酸，并通過優(yōu)選的工業(yè)制備色譜純化方法， 將性質(zhì)較接近的綠原酸和隱綠原酸等分離純化，制備得到純度高的隱綠原酸，工藝簡單，步 驟簡便，制備效率高，得率高，制備得到的隱綠原酸純度高，整個過程生產(chǎn)成本低，可操作 性強，適合大規(guī)模制備，具有很好的應用前景。
技術(shù)方案：為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種隱綠原酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)取綠原酸，加5～10倍量體積濃度為50％～80％甲醇溶解，加10～20倍量的1～ 2mol/L鹽酸，于60℃水浴上攪拌反應6～8h，反應結(jié)束后冷卻至室溫，得反應液；
(2)反應液中加1～2mol/LNaOH溶液調(diào)pH至中性，50℃以下減壓濃縮至干，加甲醇 溶解，析出白色固體濾過，濾液在50℃以下減壓濃縮至干，加少量水溶解，濾過，得濾液；
(3)取濾液經(jīng)反相C18柱預處理，水洗，收集水洗液濃縮，離心，過0.45μm濾膜，反 相工業(yè)制備色譜法制備得到隱綠原酸。
作為優(yōu)選方案，以上所述的隱綠原酸的制備方法，步驟(1)中，取綠原酸，加10倍量 體積濃度為50％甲醇溶解，然后加20倍量的1mol/L鹽酸，然后于60℃水浴上攪拌反應6h， 反應結(jié)束后冷卻至室溫。
作為優(yōu)選方案，以上所述的隱綠原酸的制備方法，反相工業(yè)制備色譜法的色譜條件為： 色譜柱為反相C18色譜柱(30～150×250～600mm))，流速為15～1000mL/min，波長為 326nm，流動相為乙腈(A)-0.5％甲酸溶液(B)，梯度洗脫，進樣量1.0～20.0g。
實驗例
(一)酸反應優(yōu)選試驗：
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