[發明專利]一種米氮平的合成方法

在審

• 申請號: 201510857521.3
• 申請日: 2015-11-30
• 公開（公告）號: CN105367571A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新
• 申請（專利權）人: 北京哈三聯科技有限責任公司;哈爾濱三聯藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

技術領域

本發明涉及一種精神抑郁藥米氮平(英文名Mirtapine)的合成方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

米氮平是歐家農公司Remeron(米氮平)的通用名藥。米氮平是全球第一個對去甲腎上腺素和5-羥色胺的二次攝取具有雙重抑制作用的抗抑郁藥物。Remeron1996年獲得美國FDA批準，已在70多個國家臨床使用

US4062848中報導了有腈基中間體在堿性條件水解，然后用氫化鋁鋰還原制備中間體米氮醇，最后完成關環反應得到終產品米氮平。該方法使用了比較昂貴的還原劑氫化鋁鋰，后處理比較繁瑣，成本較高。

JP2001/12287，CN1429819采用將中間體還原為醛基化合物，再進一步還原為米氮醇，再關環得到米氮平。該方法使用了蘭尼鎳和次亞磷酸復合還原劑，成本較高，所用溶劑為水-醋酸-吡啶體系，環保壓力較大，中間體較不穩定，不易保存。

CN2007/1939918采用3-羥甲基-2-氯吡啶為原料與1-甲基-3-苯基哌嗪直接連接，制備中間體米氮醇，再關環得到米氮平。該方法條件苛刻，副產物多，并且原料較為昂貴。

鑒于上述方法的缺點，設計新的合成路線，進行工藝改進，找到更加經濟，易于實際操作的制備方法是必要的。

發明內容

本發明的目的是克服現有路線的技術缺點，提供一種更為簡捷合理的路線，反應條件溫和易于實施操作，易于工業化生產。

為了達到上述目的，本發明采用了以下技術手段：

本發明的一種合成米氮平的方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將2-鹵代煙腈，即化合物A，加入到酸或堿中，完全溶解后，升溫到90℃，攪拌0.5～24小時，反應結束后將反應液倒入氨水與冰的混合液中，攪拌過濾收集濾餅，得到固體粗產品，固體粗產品與乙酸乙酯混合打漿，攪拌1-4小時，過濾，收集濾餅，經干燥得到白色固體化合物，即中間體B；

(2)將中間體B、中間體C以及堿溶解于有機溶劑中，升溫到100～140℃，攪拌10-30小時后，將反應液小心加入到冰水中，攪拌15-60分鐘后，過濾分離，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥得到白色固體化合物，即中間體D；

(3)將中間體D、堿加入到乙醇和水的混合溶液中，加熱升溫到100-140℃，攪拌回流20-30小時，加入水，減壓除去溶劑，滴加鹽酸到pH為7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥，得到白色固體化合物，即中間體E；

(4)將中間體E、還原劑加入到有機溶劑中，加完后加熱升溫到60～85℃，攪拌回流10-20小時，冷卻到0℃，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，加入鹽酸加熱升溫到60～80℃，攪拌0.5-3小時，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取1-3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥得到白色固體化合物，即中間體F；

(5)將中間體F加入到酸中，0～35℃下攪拌10-20小時，然后將反應液加入到冰水中，加入氨水至PH大于8，過濾分離，得到粘稠狀物質；向所得的粘稠狀物質中加入無水乙醇，加熱溶解完畢后，滴加水，靜置析出晶體，過濾分離，得到白色固體，白色固體進一步在50℃下鼓風干燥，得到白色固體化合物，即米氮平；

在本發明中，優選的，步驟(1)中所述的堿選自氫化鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種。

在本發明中，優選的，步驟(1)中所述的酸選自濃硫酸，濃鹽酸或濃磷酸中的任意一種。

在本發明中，優選的，化合物A的取代基X為Cl、Br或F。

在本發明中，優選的，步驟(2)中所述的堿選自氟化鉀，碳酸鉀，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種。

在本發明中，優選的，步驟(2)中所述的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六環或四氫呋喃中的任意一種。

在本發明中，優選的，步驟(3)中所述的堿選自氫氧化鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀或氫氧化鈉中的任意一種。