[發(fā)明專利]一種米氮平的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510857521.3
• 申請日: 2015-11-30
• 公開（公告）號: CN105367571A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新
• 申請（專利權(quán)）人: 北京哈三聯(lián)科技有限責(zé)任公司;哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

1.一種米氮平的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將2-鹵代煙腈，即化合物A，加入到酸或堿中，完全溶解后，升溫到90℃， 攪拌0.5～24小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入氨水與冰的混合液中，攪拌過濾收集 濾餅，得到固體粗產(chǎn)品，固體粗產(chǎn)品與乙酸乙酯混合打漿，攪拌1-4小時，過濾， 收集濾餅，經(jīng)干燥得到白色固體化合物，即中間體B；

(2)將中間體B、中間體C以及堿溶解于有機(jī)溶劑中，升溫到100～140℃， 攪拌10-30小時后，將反應(yīng)液小心加入到冰水中，攪拌15-60分鐘后，過濾分離， 得到白色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下鼓風(fēng)干燥得到白色固體化合物，即中間體 D；

(3)將中間體D、堿加入到乙醇和水的混合溶液中，加熱升溫到100-140℃， 攪拌回流20-30小時，加入水，減壓除去溶劑，滴加鹽酸到pH為7-8，用二氯甲烷 萃取1-3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下 鼓風(fēng)干燥，得到白色固體化合物，即中間體E；

(4)將中間體E、還原劑加入到有機(jī)溶劑中，加完后加熱升溫到60～85℃，攪 拌回流10-20小時，冷卻到0℃，用甲醇淬滅反應(yīng)，減壓除去溶劑，加入鹽酸加熱 升溫到60～80℃，攪拌0.5-3小時，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取1-3次，有機(jī)相用 無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下鼓風(fēng)干燥得到白色固體 化合物，即中間體F；

(5)將中間體F加入到酸中，0～35℃下攪拌10-20小時，然后將反應(yīng)液加入到 冰水中，加入氨水至PH大于8，過濾分離，得到粘稠狀物質(zhì)；向所得的粘稠狀物 質(zhì)中加入無水乙醇，加熱溶解完畢后，滴加水，靜置析出晶體，過濾分離，得到白 色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下鼓風(fēng)干燥，得到白色固體化合物，即米氮平；

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的堿選自氫化鈉， 叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的酸選自濃硫酸， 濃鹽酸或濃磷酸中的任意一種。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物A的取代基X為Cl、Br或F。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿選自氟化鉀， 碳酸鉀，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的有機(jī)溶劑選自 N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中的任意一種。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的堿選自氫氧化 鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀或氫氧化鈉中的任意一種。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中，還原劑選自硼氫化鈉、 氯化鋅、三氯化鋁、三氟化硼、硼烷二甲硫醚溶液，硼烷四氫呋喃溶液或氫化鋁鋰 中的任意一種或兩種的組合，優(yōu)選的，所述的還原劑為硼氫化鈉與氯化鋅的組合。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中，所述的有機(jī)溶劑選自 二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種。

10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中，所述的酸為90-98％ 的濃硫酸。