[發明專利]一種奧美沙坦酯關鍵中間體及奧美沙坦酯的制備方法

在審

• 申請號: 201510856627.1
• 申請日: 2015-11-25
• 公開（公告）號: CN105418593A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 馬其勝;李保琴;孫鵬
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;C07D405/14
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及一種奧美沙坦酯關鍵中間體及奧美沙坦酯的制備和精制方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

奧美沙坦酯作為血管緊張素Ⅱ受體AT₁拮抗劑，本品對不同程度的高血壓降壓作用均較好，患者耐受性好。奧美沙坦酯為前藥，口服后在小腸壁水解為活性代謝產物奧美沙坦，血中半衰期長，口服吸收不受食物影響。從尿和腸道排泄，具有口服一次全天降壓，肝腎功能障礙者服用方便。與同類藥比較，奧美沙坦酯存在以下顯著特點：1.選擇性強；2.降壓效果受外界因素影響小，利于聯合用藥；3.降壓效果更顯著(優于氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦)；4.降壓迅速、持久，不反跳、不耐藥，不良反應輕微。

奧美沙坦酯化學名為：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯。分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆，分子量：558.59，結構式如下式I所示：

日本三共株式會社發明了以咪唑化合物與聯苯甲基化合物反應制備奧美沙坦酯。此方法反應不完全、4-(1-羥基-1-甲基)乙基上的羥基與聯苯部分醚化而引起副產物，導致選擇性差、副產物多、后繼分離困難，收率低，難以實現工業化生產。因此，需要改進奧美沙坦酯的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足，提供一種高純度奧美沙坦酯的制備方法。通過工藝改進，用氫氧化鈉代替氫氧化鋰，使反應條件溫和，選擇性高，副反應少，易于分離，降低生產成本，提高收率。簡化操作，提高產品質量，回收利用溶劑，有利環保，更適合工業化生產。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

第一方面，本發明提供一種結構式如下式III所示的三苯甲基奧美沙坦的制備方法，

該方法的合成路線如下：

根據本發明第一方面，所述的制備方法包括以下步驟：

將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)在1,4-二氧六環(即二惡烷)溶劑中、在堿性條件下充分反應，調pH值至酸性，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。

具體地，根據本發明第一方面，所述的制備方法包括以下步驟：

向反應容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)和1,4-二氧六環，攪拌使其溶解，加熱升溫，加入氫氧化鈉水溶液，充分反應；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液調節pH值至酸性，抽濾，干燥，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。

根據本發明第一方面所述的制備方法，其中：

優選地，所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)與氫氧化鈉的摩爾比為1:2～4；

優選地，所述加熱溫度為40～50℃，進一步優選為45℃；

優選地，所述反應時間為3～6h，進一步優選為4.5h；

優選地，所述乙酸溶液的質量濃度為10％～30％，進一步優選為20％；

優選地，所述調節pH值至3～5。

第二方面，本發明提供一種結構式如下式V所示的三苯甲基奧美沙坦酯的制備方法，

該方法的合成路線如下：

根據本發明第二方面，所述的制備方法包括根據本發明第一方面所述的制備方法。

具體地，根據本發明第二方面，所述的制備方法包括以下步驟：

將三苯甲基奧美沙坦(即化合物Ⅲ)與4-鹵代甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(即化合物Ⅳ)在含有無水碳酸鉀的DMA(即N,N-二甲基乙酰胺)溶劑中充分反應，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯(即化合物V)。