[發明專利]一種奧美沙坦酯關鍵中間體及奧美沙坦酯的制備方法

在審

• 申請號: 201510856627.1
• 申請日: 2015-11-25
• 公開（公告）號: CN105418593A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 馬其勝;李保琴;孫鵬
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;C07D405/14
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

1.一種結構式如下式III所示的三苯甲基奧美沙坦的制備方法，

該方法的合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯在1,4-二氧六環溶劑中、在堿性條件下充分反應，調pH值至酸性，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸；

優選地，所述制備方法包括以下步驟：

向反應容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯和1,4-二氧六環，攪拌使其溶解，加熱升溫，加入氫氧化鈉水溶液，充分反應；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液調節pH值至酸性，抽濾，干燥，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，

優選地，所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2～4；

優選地，所述加熱溫度為40～50℃，進一步優選為45℃；

優選地，所述反應時間為3～6h，進一步優選為4.5h；

優選地，所述乙酸溶液的質量濃度為10％～30％，進一步優選為20％；

優選地，所述pH值調節至3～5。

4.一種結構式如下式V所示的三苯甲基奧美沙坦酯的制備方法，

該方法的合成路線如下：

優選地，還包括權利要求1-3任一項所述的制備方法。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將三苯甲基奧美沙坦與4-鹵代甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮在含有無水碳酸鉀的DMA溶劑中充分反應，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯；

優選地，所述制備方法包括以下步驟：

向反應容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸、無水碳酸鉀和DMA，攪拌使其溶解，加熱升溫；開始滴加4-鹵代甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮和DMA的溶液，充分反應；抽濾，向濾液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機相加熱回流攪拌，冰浴降溫析晶，抽濾，干燥，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，

優選地，所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸與4-鹵代甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的摩爾比為1:1～4；

優選地，所述加熱溫度為35～55℃，進一步優選為40℃；

優選地，所述反應時間為2～6h，進一步優選為4h。

7.一種結構式如下式Ⅰ所示的奧美沙坦酯的制備方法，

該方法的合成路線如下：

優選地，還包括權利要求4-6任一項所述的制備方法。