[發明專利]苯達莫司汀的口服劑型

有效

• 申請號: 201510849775.0
• 申請日: 2009-12-03
• 公開（公告）號: CN105363037B
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發明（設計）人: 杰弗里·科來奇;瑪格麗塔·奧爾托夫
• 申請（專利權）人: 安斯泰來德國有限公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/44;A61K47/02;A61K31/4184;A61K9/48;A61K45/06;A61P35/02;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;高釗

本發明提供了一種口服藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物組成的組中的可藥用非離子表面活性劑。

本申請是申請日2009年12月3號，發明名稱為“苯達莫司汀的口服劑型”的中國專利申請No.200980154714.5的分案申請。

技術領域

本發明涉及包含苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物的口服劑型。

背景技術

苯達莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一種氮芥)是一種具有雙功能烷基化活性的烷化劑。其對應于以下結構式(I)：

苯達莫司汀看來不會對其它烷化劑產生任何交叉耐藥性，這在對已經接受過烷化劑治療的患者進行化療方面具有優勢。

苯達莫司汀最初在德意志民主共和國(GDR)合成。在1971年至1992年以商品名銷售的商業產品中，鹽酸苯達莫司汀為活性成分。從那時起，鹽酸苯達莫司汀在德國以商品名銷售，并且廣泛用于治療慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤。

市售的產品包含鹽酸苯達莫司汀凍干粉，該凍干粉用注射用水復溶而產生濃縮物。之后用0.9％的氯化鈉水溶液將其稀釋，從而得到輸注用的最終溶液。最終溶液通過在約30分鐘至60分鐘的時間內進行靜脈輸注而施用給患者。

苯達莫司汀的二-2-氯乙基氨基基團在水中的水解會導致藥效降低和形成雜質(B.Maas等(1994),Pharmazie 49:775-777)。因此在凍干粉復溶之后必須立即施用(通常在醫院或至少在醫務監督下進行)。此外，已經報道，復溶過程是困難的。該過程可能需要大于30分鐘。另外，對負責將產品復溶的醫療專業人員來說，以2步的過程進行復溶是繁瑣且費時的。

Preiss等(1985)(Pharmazie 40:782-784)比較了7位病人分別在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的劑量經靜脈內和經口施用之后，其血漿中鹽酸苯達莫司汀的藥物動力學。由市售產品制備的靜脈輸注液在3分鐘內給藥，而等價劑量的口服藥物則以包含25mg鹽酸苯達莫司汀的膠囊形式服用。患者服用的膠囊數量為10至14個不等，即250mg至350mg的絕對口服劑量。經口施用之后，在1小時之內可檢測到最大血漿水平。經計算，平均口服生物利用度為57％，范圍為25％至94％，這顯示出大的個體間差異(％CV＝44％)。

Weber(1991)(Pharmazie 46(8):589-591)研究了鹽酸苯達莫司汀在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且發現藥物從胃腸道吸收得不完全，這使得生物利用度僅為約40％。

專利文獻US 2006/0128777 A1記載了治療癌癥的方法，該方法的特征總體上在于抗死亡細胞和含有苯達莫司汀的組合物。在這些組合物中有膠囊、片劑、藥丸、粉末或顆粒形式的口服劑型，其中，活性化合物可以與至少一種惰性賦形劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其沒有舉例說明具體的組合物。

鹽酸苯達莫司汀僅少量地溶于pH值為2.0的水中，并且微量或極微量地溶于一系列有機溶劑。然而，已經觀察到其在乙醇和甲醇中顯示出良好的溶解性。因此，不足為奇的是，如Preiss等和Weber所研究的那樣，口服苯達莫司汀組合物會產生相對較差的生物利用度結果和大的個體間差異。

考慮到市售的靜脈用制劑一旦用水復溶會存在穩定性方面的問題，并且為了提高患者依從性，長期以來人們一直需要一種含有苯達莫司汀的穩定劑型，該劑型易于對患者施用，并且提供良好的生物利用度而沒有大的個體間和個體內差異。

發明概述