[發(fā)明專利]一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510845682.0
• 申請(qǐng)日: 2015-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN105348125A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 太倉(cāng)運(yùn)通生物化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/08
• 分類號(hào): C07C229/08;C07C227/34;C07C227/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

1.一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將異戊醛和丙二酸二乙酯以由二正丙胺和乙酸的混合物為催化劑、在環(huán)己烷溶劑中進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A)，反應(yīng)式如下，

(2)將所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在堿的醇溶劑中進(jìn)行邁克爾加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，

(3)將物質(zhì)B同以氯化鋰為催化劑于由DMSO和水所組成的溶劑中在加熱條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，

(4)將物質(zhì)C在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到3-氰基-5-甲基己酸(物質(zhì)D)，反應(yīng)式如下，

(5)將物質(zhì)D以雷尼鎳為催化劑進(jìn)行催化加氫，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體(物質(zhì)E)

(6)將物質(zhì)E采用脂肪酶Lipolase100T進(jìn)行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反應(yīng)式如下，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中：

所述異戊醛和丙二酸二乙酯的物質(zhì)量之比為1:1.05～1.14；

優(yōu)選地，反應(yīng)的溫度為70～80℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12h；

優(yōu)選地，所述催化劑的質(zhì)量為0.6～1，以異戊醛和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為1計(jì)；

優(yōu)選地，所述二正丙胺和乙酸的質(zhì)量之比為1:0.8～1.4。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中：

所述邁克爾加成反應(yīng)的溫度為20～35℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～4h。

優(yōu)選地，所述氰酸的用量為1.02～1.08，以1,1-環(huán)己基丙二烯酸二乙酯的物質(zhì)量為1計(jì)算；

優(yōu)選地，所述醇溶劑為C₁～C₄醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中：

所述氯化鋰的用量為0.1～0.5，以物質(zhì)B的質(zhì)量為1計(jì)；

優(yōu)選地，DMSO和水的體積比為15～30：1；

優(yōu)選地，反應(yīng)的溫度為130～150℃，反應(yīng)的時(shí)間為1～2h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中：

所述水解反應(yīng)的溫度為15～30℃，水解反應(yīng)的時(shí)間為0.5～1h；

優(yōu)選地，所述堿的用量為可使反應(yīng)pH為8～10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(5)中：

所述加氫反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)的時(shí)間壓力為10～16bar；

優(yōu)選地，所述雷尼鎳的用量為4～8％，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的質(zhì)量為100％計(jì)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中：

脂肪酶Lipolase100T的用量為0.15～0.3，以物質(zhì)E的質(zhì)量為1計(jì)。