[發明專利]一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法

在審

• 申請號: 201510845682.0
• 申請日: 2015-11-26
• 公開（公告）號: CN105348125A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 張衛東
• 申請（專利權）人: 太倉運通生物化工有限公司
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/34;C07C227/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術領域

本發明涉及普瑞巴林的技術領域，尤其涉及一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法。

背景技術

普瑞巴林(Pregbalin)，化學名稱為(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研發的新型γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經歐盟批準以商品名Lyrica上市，用于治療成年患者的部分癲癰發作。2005年6月經美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市。2006年3月，增加了新的適應癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀疤疹神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展，成為全球暢銷藥之一。其結構如式1所示：

中國專利CN101555240A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用非均相氫化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一5一甲基乙酸后，再通過(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞巴林總收率不高，且產品的純度較低。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，經該方法得到的提純產品的純度較高和收率。

一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步驟：

(1)將異戊醛和丙二酸二乙酯以由二正丙胺和乙酸的混合物為催化劑、在環己烷溶劑中進行Knoevenagel縮合反應，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A)，反應式如下，

(2)將所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在堿的醇溶劑中進行邁克爾加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物質B)，反應式如下，

(3)將物質B同以氯化鋰為催化劑于由DMSO和水所組成的溶劑中在加熱條件下進行脫酸反應，得到3-氰基-5-甲基己酸乙酯(物質C)，反應式如下，

(4)將物質C在堿性條件下進行水解反應，得到3-氰基-5-甲基己酸(物質D)，反應式如下，

(5)將物質D以雷尼鎳為催化劑進行催化加氫，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體(物質E)

(6)將物質E采用脂肪酶Lipolase100T進行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反應式如下，

作為本發明的步驟(1)，其反應的歷程為，首先丙二酸二乙酯的亞甲基受兩個吸電子基團羧乙基的影響，具氫離子具有強烈的離去傾向而在二正丙胺弱堿的作用下產生亞甲基的碳負離子。由該碳負離子作為親核試劑進攻異戊醛的羰基，從而完成加成的歷程；第二步，加成產物上的羥基與鄰位碳上的氫發生消去反應。由于與羥基相鄰的碳原子，一個是位于羰基碳的鄰位上，另一個位于丙二酸二乙酯上的亞甲基，在消去反應階段，存在著兩種選擇消去的產物，因而本反應存在一定的副產品。催化劑的用量較佳地為0.6～1，以異戊醛和丙二酸二乙酯的總質量為1計。催化劑的配比，不做特別限定，例如可以為1:0.8～1.4。至于環己烷溶劑的用量可根據實際需要做常規調整，其用量多少對收率無明顯影響，例如其用量可以為50ml，以二正丙胺的質量為1g計。

本發明不對異戊醛和丙二酸二乙酯的物質量(摩爾數)之比作出具體的限定。為了提高該步反應的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過量，兩者的物質量可以1:1.05～1.14，優選為1:08。反應的溫度以70～80℃為宜，于此反應溫度基礎下反應時間以6～12h為宜，少于該反應時間，則該步驟的收率相應下降，但多余該反應時間，并不可提高收率。。

作為本發明的邁克爾加成反應，其反應的原理已為本領域技術人員所了解，在此不再贅述。本發明的邁克爾加成反應溫度例如可以為20～35℃，于該溫度的基礎上，可將反應時間選擇為2～4h。氰酸的用量理論上與加成的底物等摩爾，但氰酸作為親核試劑，基于該步反應的收率，可使得氰酸稍微過量，兩者的物質量可以1.02～1.08，優選為1:1.05。至于，該步反應的場所醇溶劑，以C₁～C₄醇，例如乙醇、異丙醇、甲醇等。至于堿，可采用無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。