[發明專利]一種帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質的檢測方法及其應用

有效

• 申請號: 201510837442.6
• 申請日: 2015-11-26
• 公開（公告）號: CN105372376B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 郝英魁;閆少杰;蔣慶峰;黃漢忠
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: G01N30/89
• 分類號: G01N30/89
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質的檢測方法及其應用。該方法采用反相液相色譜法，色譜條件如下：色譜柱為C18柱、C8柱、苯基柱和Hilic柱；流動相組成為水—乙腈、稀磷酸—乙腈、磷酸鹽—乙腈；流動相配比為水相—有機相90:10～10:90；柱溫為25～40℃；流動相流速為0.2?2ml/min；檢測波長為205～290nm；檢測器為紫外檢測器或二極管陣列(PDA)檢測器。進樣量為0.1?40μl。本發明提供的一種帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質的檢測方法，實現了帕瑞昔布鈉與3個遺傳毒性雜質在較短時間內的分離，具有較高的靈敏度和專屬性，操作簡捷，達到主成分與遺傳毒性雜質、遺傳毒性雜質之間的分離度均大于1.5，可用于帕瑞昔布鈉的質量控制，具有實用價值。

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質的檢測方法，更具體涉及一種帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質的反相液相色譜法分析檢測方法。

背景技術

非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為一種鎮痛藥通常用來治療急慢性疼痛，其作用機理是通過抑制環氧合酶(COX)而抑制前列腺素類合成與釋放，產生鎮痛效果。傳統的非甾體抗炎藥(如萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、尼美舒利等)臨床上已應用幾十年，但長期使用副作用較明顯，會產生消化不良、腹痛等胃腸副作用，嚴重情況下導致胃穿孔、十二指腸潰瘍等疾病，近年來其應用受到限制。

帕瑞昔布鈉是一種新型的COX-2特異性抑制劑。COX-2是一種誘導酶，正常情況下在機體大多數組織中無表達或者表達甚微，但當受到刺激后能迅速產生。研究表明，特異性的COX-2抑制劑比非選擇性的環氧合酶抑制劑治療效果更為確切，且副作用更少。在治療濃度時，帕瑞昔布鈉能選擇性的抑制COX-2，抑制前列腺素(PG)的合成，從而發揮鎮痛和抗炎作用，而對COX-1抑制作用并不明顯，現已廣泛用于臨床上預防和治療中重度疼痛和術前鎮痛。

帕瑞昔布鈉(英文名：Parecoxib Sodium)，分子式為C₁₉H₁₈N₂O₄S.Na，分子量為392.40，CAS登錄號：198470-85-8。帕瑞昔布鈉純品為白色結晶性粉末，其熔點為273～275℃。其結構如下所示。

雜質研究是原料藥質量研究中的關鍵內容。目前，中國藥典及國外藥典未收錄帕瑞昔布鈉原料及制劑的有關物質或遺傳毒性雜質的檢測方法。在已公開的專利中，CN104749288A公開了一種帕瑞昔布鈉有關物質的液相色譜分析方法，控制了4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑)苯磺酸鈉等6個雜質，未檢索到任何關于帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質檢測方法的專利。

近年來，原料藥質量控制越來越重視對遺傳毒性(或稱基因毒性)雜質的研究。遺傳毒性雜質很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤的發生。帕瑞昔布鈉生產工藝的精制步驟可能會產生含有遺傳毒性警示結構——磺酸酯類的雜質(見表1)，要求質量控制特別關注。

由于帕瑞昔布鈉常用作術后鎮痛藥，其治療時段小于1個月，根據遺傳毒性雜質的限度控制規定，遺傳毒性雜質的可接受攝入量為120μg/天。注射用帕瑞昔布鈉的最大日劑量為80mg，折算其遺傳毒性雜質的控制限度為單一雜質(或總雜質)不超過1500ppm。

表1 帕瑞昔布鈉遺傳毒性雜質

發明內容

本發明的目的是提供一種帕瑞昔布鈉3種遺傳毒性雜質的檢測方法。

本發明的再一個目的是提供一種帕瑞昔布鈉3種遺傳毒性雜質檢測方法的應用。

本發明目的主要通過以下技術方案實現：所述的檢測方法采用反相液相色譜法，檢測對象、控制限度、樣品的配制、色譜柱、流動相組成、柱溫、流速、檢測波長、進樣量等描述如下。