[發(fā)明專利]抗ErbB2抗體-藥物偶聯(lián)物及其組合物、制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510824064.8
• 申請(qǐng)日: 2015-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN106729743B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛彤彤;苗振偉;閻巖;陳剛;卿燕;朱同;汪靜;張宏;肖亮;鄧大倫;劉立平;曾宏;尹利;石奇峰;張杰;王利春;王晶翼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/68
• 分類號(hào): A61K47/68;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發(fā)明涉及抗ErbB2抗體?藥物偶聯(lián)物、包含其的組合物、其制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及抗ErbB2抗體-藥物偶聯(lián)物、包含其的組合物、其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

作為新型的靶向治療藥物，抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC)開創(chuàng)了腫瘤治療方法的新紀(jì)元。在美國(guó)西雅圖基因公司(Seattle Genetics,Inc.)和免疫原公司(ImmunoGen,Inc.)的引領(lǐng)下，很多跨國(guó)制藥企業(yè)和初創(chuàng)公司都開展了這一領(lǐng)域的研發(fā)。根據(jù)Market Research的報(bào)道，全球共有45個(gè)此類候選藥處于臨床研究中。

ADC一般包括采用一定方式連接的三個(gè)部分：抗體、連接基和藥物。

抗體是良好的藥物靶向性載體。利用藥物分子中的特定官能團(tuán)如羥基、巰基或氨基，可將藥物與抗體連接，組成化學(xué)免疫偶聯(lián)物。抗體的靶向性能將與之相連的藥物“精確”地運(yùn)送到靶細(xì)胞，從而有效提高病灶局部的藥物濃度，同時(shí)極大地降低體內(nèi)其他組織、器官的藥物濃度，從而實(shí)現(xiàn)增效減毒。用于這些策略的多克隆抗體和單克隆抗體均已有報(bào)導(dǎo)(Rowland等人，1986，Cancer Immunol.Immunother.，21:183-87)。目前臨床上所用的ADC中的抗體大多是人源化抗體，例如，PSMA ADC(抗PSMA抗體-MMAE偶聯(lián)物)、SGN-75(抗CD70抗體-MMAF偶聯(lián)物)、T-DM1(曲妥珠單抗-DM1偶聯(lián)物)中所用均為人源化抗體。目前FDA批準(zhǔn)的ADC藥物包括(T-DM1)和(brentuximab vedotin)。

ADC中作為“彈頭”的藥物通常為細(xì)胞毒性藥物，它們主要通過抑制細(xì)胞DNA或蛋白質(zhì)合成、抑制細(xì)胞有絲分裂等方式來殺傷腫瘤細(xì)胞。由于細(xì)胞毒性藥物對(duì)正常細(xì)胞同樣具有較大殺傷力，因而其應(yīng)用和發(fā)展受到極大限制。早期的ADC利用常規(guī)抗腫瘤藥物，但這些ADC臨床活性大多低于化學(xué)藥單體的體外活性。目前的ADC所用的細(xì)胞毒性藥物主要包括：美登素類(Maytansinoids，參見例如EP 0425235、US 5208020、US 5416064、US 7276497、US7473796、US 7851432、US 2007/0269447、US 2011/0158991、WO 2004/103272、WO 2012/061590)、耳抑素肽類(Auristatins，參見例如US 6884869、US 7498298)、卡奇霉素類(Calicheamicins，參見例如US 5606040、US 5770710)、阿霉素類(Doxorubicins，參見例如Dubowchik等人，2002，Bioconjugate Chem.，13:855-869)、苯并二吡咯類抗生素(duocarmycins和CC-1065，參見例如US 7129261)、伊立替康代謝產(chǎn)物(Irinotecanmetabolites，參見例如WO 2015/012904)、吡咯并苯二氮卓類(Pyrrolobenzodiazepines，參見例如Biotechnol.Healthc.2012Winter，9(4):28-31)以及吡咯并苯二氮卓二聚體類(PBD dimmers，參見例如WO 2005/040170)等。這些細(xì)胞毒性藥物具有很強(qiáng)的非選擇性毒性，會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害，因而本身不能成藥。

ADC中的連接基需滿足以下要求：在細(xì)胞外具有足夠的穩(wěn)定性，保證小分子藥物不與抗體脫離；進(jìn)入細(xì)胞后，可斷裂的連接基在適當(dāng)條件下斷裂，釋放出活性小分子藥物，而不可斷裂的連接基則與小分子藥物和來自抗體酶解的氨基酸殘基一起形成活性部分。