[發(fā)明專利]一種注射用磷酸特地唑胺

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510823455.8
• 申請日: 2015-11-24
• 公開（公告）號: CN105287407B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸潔;章曉驊;徐丹;朱春霞;田舟山;謝軍;李惠
• 申請（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司;上海博悅生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K31/675;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種注射用磷酸特地唑胺。該注射用凍干制劑以磷酸特地唑胺為有效成分，添加凍干保護劑、pH調(diào)節(jié)劑，經(jīng)過藥液配制、灌裝、冷凍干燥，得到注射用磷酸特地唑胺粉針劑。本發(fā)明提供的冷凍干燥工藝是根據(jù)磷酸特地唑胺性質(zhì)特點而設(shè)計，工藝簡單方便操作、生產(chǎn)周期短、適應(yīng)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，同時能夠提供低水分的產(chǎn)品，克服了注射用磷酸特地唑胺在儲存過程中發(fā)生水解等問題，提高產(chǎn)品的質(zhì)量及穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑工藝領(lǐng)域，特別涉及一種制備注射用磷酸特地唑胺的冷凍干燥工藝。

背景技術(shù)

急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI)，包括蜂窩組織炎或丹毒、皮膚膿腫以及傷口感染，因危及生命而需要手術(shù)或入院治療。研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的ABSSSIs是由耐藥性致病原引起，同時一些抗菌劑因其副作用而限制了自身的使用。革蘭陽性菌(多數(shù)為金黃色葡萄球菌以及β-溶血性鏈球菌)是感染的主要病原體，其中耐甲氧西林的金黃色葡萄菌(MRSA)如今在一些歐洲國家、美國等地也開始蔓延。社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)現(xiàn)已成為引起皮膚及軟組織感染的主要病原體，該類感染治療失敗率和復(fù)發(fā)率都極高，從而嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全。雖然現(xiàn)有一些治療MRSA感染的用藥方案，但可用藥物有限，使臨床治療仍面臨著挑戰(zhàn)：如藥物間的相互作用、用藥劑量調(diào)整、安全性擔(dān)憂以及耐藥性問題。因此，臨床迫切需要新型抗生素用來治療急性細(xì)菌性皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)的感染。

磷酸特地唑胺是新一代噁唑烷酮類藥物，通過內(nèi)源性磷酸酶轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的特地唑胺，后者與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白合成，在體外試驗中表現(xiàn)出廣譜抗革蘭陽性菌的活性，并覆蓋了MRSA及耐萬古霉素或利奈唑胺的菌株。臨床需要新的更強效、耐藥性的抗菌藥物來保證MRSA患者的生命健康安全。特地唑胺相比與利奈唑胺具有非劣效性，治療周期縮短了40％，并且比利奈唑胺劑量小，每日服用次數(shù)少，患者依從性好，有望給臨床醫(yī)師提供一種理想的選擇。

東亞制藥在中國申請了化合物專利CN200480037612.2、制劑專利CN200980140144.4、晶型專利CN201080014363.0。其中專利200480037612.2及其分案申請中公開了特地唑胺粉劑、片劑、膠囊劑及注射劑型。專利201080014363.0中公開了特地唑胺片劑及凍干制劑的處方，但是依據(jù)該制備工藝制備的成品中水分含量較高，藥品穩(wěn)定性不高。

注射用磷酸特地唑胺產(chǎn)品中的水分在凍干過程中較難除去，且水分的殘留會影響本品的穩(wěn)定性，如復(fù)溶溶液澄清度下降、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)增加等問題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，并帶來用藥安全性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種注射用磷酸特地唑胺以及其冷凍干燥工藝。

磷酸特地唑胺是特地唑胺的前體藥物，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的特地唑胺，特地唑胺溶解性差，不適合用于注射劑的生產(chǎn)，磷酸特地唑胺在堿性條件下會轉(zhuǎn)換成磷酸特地唑胺二價鹽，溶解性極好，非常適合用于凍干粉針制劑的生產(chǎn)。

凍干粉針制劑的水分直接影響注射用磷酸特地唑胺的穩(wěn)定性。水分較高時，磷酸特地唑胺二鈉鹽會發(fā)生水解反應(yīng)，生產(chǎn)特地唑胺和磷酸鹽。由于特地唑胺水溶性極差，復(fù)溶溶液澄清度不合格、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)增加等問題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，并帶來用藥安全性問題。

本發(fā)明為解決產(chǎn)品水分殘留導(dǎo)致的質(zhì)量問題，提供一種注射用磷酸特地唑胺以及其制備方法，特別是其冷凍干燥工藝，采用本發(fā)明工藝制備得到的磷酸特地唑胺凍干粉針外觀飽滿、水分≤1.0％。增加本品的穩(wěn)定性，便于貯藏、運輸和使用。

本發(fā)明提供了注射用磷酸特地唑胺，由磷酸特地唑胺、凍干保護劑、pH調(diào)節(jié)劑組成，其中磷酸特地唑胺與凍干保護劑的重量比為2∶1，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉和鹽酸。