[發(fā)明專利]一種合成2-溴-4-硝基咪唑的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510822004.2
• 申請日: 2015-11-24
• 公開（公告）號: CN105439957A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周萍;周君津;陳邦池
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江省諸暨合力化學(xué)對外貿(mào)易有限公司
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發(fā)明公開了一種合成2?溴?4?硝基咪唑的方法。該方法以4?硝基咪唑(VIII)為原料，在水中和堿金屬碳酸氫鹽作用下與溴化試劑反應(yīng)得2,5?二溴硝基咪唑(XI),后者在非質(zhì)子溶劑中與碘代試劑反應(yīng)得2?溴?5?碘?2?硝基咪唑(XV)。2?溴?5?碘?2?硝基咪唑(XV)在醇類溶劑中與磷還原試劑進(jìn)一步反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2?溴?4?硝基咪唑(II)。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：整體工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，工藝安全，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)雜環(huán)化合物的合成方法，尤其涉及一種2-溴-4-硝基咪唑的合成方法。

背景技術(shù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告的數(shù)據(jù)，結(jié)核病是傳染病中的第二大死因。每年全球的結(jié)核病發(fā)病人數(shù)約為860萬，近130萬人死于結(jié)核病或結(jié)核病相關(guān)疾病(WHO Global TB report2013，世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告)。現(xiàn)有治療方案要求患者長期服用多種藥物，因抗結(jié)核治療藥物使用不當(dāng)包括藥物供應(yīng)不及時(shí)、藥物質(zhì)量差或患者無法按治療方案完成療程等原因，許多患者產(chǎn)生治療性耐藥甚至耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的出現(xiàn)已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。由于MDR-TB患者的治療時(shí)間長達(dá)至少20個月，這給患者對治療方案的依從性帶來極大困難。從全球來看，僅采用現(xiàn)有抗結(jié)核藥物治療MDR-TB患者，其治療成功率不足50％，這已構(gòu)成了醫(yī)療需求非常緊迫。目前，全世界27個國家承擔(dān)了90％的耐多藥結(jié)核病MDR-TB的負(fù)擔(dān)。

Delamanid(DeltybaTM)是日本大冢公司研發(fā)的用于治療耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)新藥。Delamanid在2008年被認(rèn)定為孤兒藥，2014年五月被歐盟委員會批準(zhǔn)首次上市，用于治療成人耐多藥肺結(jié)核病(MDR-TB)。

Delamanid是一種殺菌藥，具有新型的作用機(jī)制，可干擾結(jié)核分枝桿菌(MTB)細(xì)胞壁的新陳代謝。該藥在體外對各類MTB菌株均具有很高的殺菌活性，包括耐一線抗結(jié)核藥(例如異煙肼和利福平)的菌株。

Delamanid是一種硝基二氫-咪唑并噁唑衍生物，化學(xué)名稱為(2R)-2,3-二氫-2-甲基-6-硝基-2-{{4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基}苯氧基}甲基}咪唑并[2,1-b]噁唑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：

2-溴-4-硝基咪唑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(II)所示：

是合成Delamanid的一個重要中間體。2-溴-4-硝基咪唑(II)也是合成其它正在開發(fā)的硝基咪唑類藥物，如CGI-17341(III),PA-824(IV)，和DNDI-VL-2098(V)等的重要中間體。

關(guān)于2-溴-4-硝基咪唑(II)的合成方法已有許多文獻(xiàn)報(bào)道。第一類方法是2-溴咪唑的直接硝化。Suwinski等人報(bào)道了2-溴咪唑(VI)與硝酸和濃硫酸反應(yīng)，但所得2-溴-4-硝基咪唑(II)產(chǎn)率非常低，只有25％(Pol.J.Chem.,1982,56,1261-1272)。