[發明專利]阿維巴坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201510817715.0
• 申請日: 2015-11-23
• 公開（公告）號: CN106749242B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 汪開炳;黃雨;劉相奎;朱雪焱;程興棟;張愛明;張喜全
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及阿維巴坦中間體的制備方法，該中間體為(1R,2S,5R)?6?芐氧基?7?氧代?1,6?二氮雜環[3.2.1]辛烷?2?甲酰胺。該方法容易實施，總收率高，得到的產品純度高，易純化。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及阿維巴坦中間體(1R,2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二 氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制備方法。

背景技術

青霉素或頭孢菌素是臨床中最頻繁使用的β-內酰胺抗生素，但是各種細菌對β-內酰胺抗 生素已經產生耐性，對于已知抗菌劑的細菌耐受性的出現正成為治療細菌感染的主要挑戰。 面對治療細菌感染，尤其是由耐藥性細菌造成的細菌感染的一種方法是開發更新的能夠克服 細菌耐藥性的抗菌劑。然而，新抗菌劑的開發是一個挑戰性的任務。例如，Gwynn等(Annals of the New York Scademy of Sciences,2010,1213:5-19)已經綜述了抗菌劑發現中的挑戰。

另一種克服針對已知抗菌劑的細菌耐藥性的方法是靶向細菌耐藥機制，該機制幫助細菌 獲得和維持耐藥性。例如，已知幾種細菌產生β-內酰胺酶，將一般的β-內酰胺抗菌劑中β- 內酰胺環水解，一旦β-內酰胺環被水解后，所述抗菌劑變得對于這些細菌無效。已知細菌產 生幾種類型的β-內酰胺酶。根據它們的氨基酸序列同源性，β-內酰胺酶寬泛的分類為以下四 類：A、B、C和D。屬于A、C和D的β-內酰胺酶使用絲氨酸作為活性位點來促進催化， 而那些屬于B類的β-內酰胺酶在活性位點含有一個或多個金屬離子(例如：鋅離子)來促進 β-內酰胺切割。

市場上銷售的β-內酰胺酶抑制劑包括舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)和 克拉維酸(Clavulanic acid)。這些抑制劑主要對A類型β-內酰胺酶有效，但是，至今已報道 超過250種β-內酰胺酶，其中甚至有能分解作為β-內酰胺抗菌劑最后屏障的碳青霉烯的 KPC-2，對于多數β-內酰胺酶，上述市場已有的抑制劑無效。因而近年來急需開發新型抑制 劑，但是目前報道的化合物很少。

阿維巴坦(avibactam)是一種新型的非β-內酰胺結構的β-內酰胺酶抑制劑，與廣譜頭孢菌 素頭孢他啶(ceftazidime)聯合用于治療復雜性腹腔內感染(cIAI)和復雜性尿路感染(cUTI)，目前 該聯用已獲得FDA批準上市，商品名為Avycaz。與其他抗菌劑的聯用(如頭孢洛林酯和氨 曲南)正處于臨床研究中。阿維巴坦較之前上市的3個β-內酰胺酶抑制劑-克拉維酸、舒巴坦、 三唑巴坦-作用更強范圍更廣，對A類、C類和部分D類β-內酰胺酶抑制作用顯著。

阿維巴坦具有二氮雜二環辛烷骨架，與經典的β-內酰胺抑制劑結構不同，它自身結構可 經逆反應恢復，具有長效的抑酶作用，另外，經典的β-內酰胺抑制劑對C類酶不具有或僅具 有微弱抑制作用，但阿維巴坦抑制C類酶作用顯著，抑酶譜更廣。阿維巴坦在臨床上以其鈉 鹽形式應用，其化學名為硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]酯 鈉鹽，具體結構如下：

關于阿維巴坦的合成，有多篇文獻報道，例如CN1468242、CN102834395、CN102056901、 CN103649051、CN103328476。

CN1468242和CN102834395中公開了以(2S)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-2-甲酸芐酯的草酸鹽 制備阿維巴坦的方法。如下式所示：

日本明治制果藥業株式會社申請的專利CN103328476公開了以(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基) 哌啶-2-甲酸叔丁酯為起始原料的制備方法。如下式所示：