[發明專利]阿維巴坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201510817715.0
• 申請日: 2015-11-23
• 公開（公告）號: CN106749242B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 汪開炳;黃雨;劉相奎;朱雪焱;程興棟;張愛明;張喜全
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種(1R,2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制備方法，包括如下步驟：

(1)、化合物II與二碳酸二叔丁酯反應生成化合物III，反應所用溶劑選自丙酮、二氧六環、四氫呋喃、水中的一種或兩種以上；

(2)、化合物III生成化合物IV；

(3)、化合物IV與氨反應生成化合物V，所述的氨選自氨水；

(4)、化合物V經環化生成化合物4；

其中，R₁選自C_1-4烷基、或芐基；

步驟(3)在堿的存在下反應，所述堿選自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、或碳酸氫鈉，反應所用溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或兩種以上；步驟(3)需要羧基活化劑參與反應，所述羧基活化劑選自氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯；羧基活化劑在相對于化合物IV為0.8～1.5摩爾當量的范圍內使用。

2.如權利要求1所述的制備方法，步驟(1)在堿的存在下反應，所述堿選自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、或碳酸氫鈉；步驟(2)在堿的存在下反應，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇。

3.如權利要求2所述的制備方法，步驟(1)中化合物II與堿的摩爾比為1：2～5；步驟(2)中化合物III與堿的摩爾比為1：1～2。

4.如權利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，化合物II與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～2。

5.如權利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，反應溫度為0℃～60℃；步驟(2)中，反應溫度為10℃～60℃。

6.如權利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，反應溫度為10℃～40℃；步驟(2)中，反應溫度為20℃～40℃。

7.如權利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，反應所用溶劑選自丙酮、二氧六環、四氫呋喃、水中的一種或兩種以上；步驟(2)中，反應所用溶劑選自丙酮、二氧六環、四氫呋喃、水中的一種或兩種以上。

8.一種(1R,2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制備方法，包括如下步驟：

(a)、化合物II生成化合物VI；

(b)、化合物VI與二碳酸二叔丁酯反應生成化合物IV，反應所用溶劑選自丙酮、二氧六環、四氫呋喃、水中的一種或多種；

(3)、化合物IV與氨反應生成化合物V，所述的氨選自氨水；

(4)、化合物V經環化生成化合物4；

其中，R₁選自C_1-4烷基、或芐基；

步驟(3)在堿的存在下反應，所述堿選自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、或碳酸氫鈉，反應所用溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或兩種以上；步驟(3)需要羧基活化劑參與反應，所述羧基活化劑選自氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯；羧基活化劑在相對于化合物IV為0.8～1.5摩爾當量的范圍內使用。