[發明專利]一種改進的鹽酸羅匹尼羅的制備方法

在審

• 申請號: 201510815794.1
• 申請日: 2015-11-23
• 公開（公告）號: CN105418482A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 蔡進;吉民;周本華
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

技術領域

本發明涉及改進的鹽酸羅匹尼羅的制備方法，屬于化合物合成技術領域。

背景技術

帕金森病(PD)是一種常見的神經精神類疾病，目前已成為僅次于腫瘤與心腦血管疾病的嚴重危害健康的重大疾病。

鹽酸羅匹尼羅由SmithklineBeecham公司開發，于1996年在英國首次上市，屬于第二代強效多巴胺受體激動劑藥物，通過單一或與左旋多巴聯合用藥治療帕金森病，效果顯著，并具有神經保護功能。而且，與左旋多巴相比，它能降低運動障礙的發生。另外，鹽酸羅匹尼羅也可用于治療中度或重度的不寧腿綜合癥(RLS)。

近幾年文獻和專利都報道過鹽酸羅匹尼羅的制備方法，其中，代表性的方法主要有以下幾種：

第一種合成方法：以2-甲基-3-硝基苯甲酸作為起始原料，通過硼烷氫化還原、氯化亞砜?；?、腈化及水解等反應，得到中間體2-甲基-3-硝基苯乙酸。然后再經過酰胺化、還原、縮合、氧化、水解以及催化還原等步驟，最終得到鹽酸羅匹尼羅。該合成方法所用原料較貴，反應條件苛刻，涉及到試劑、藥品的無水操作，難以推廣應用。

第二種合成方法：首先以異色滿為反應起始原料，先后經過開環、Sommelet氧化，所得中間體與硝基甲烷反應得到硝基苯乙烯。再依次經過環化、還原、水解、酯化和取代反應，最后得到鹽酸羅匹尼羅。該方法原料易得，操作安全，但是總收率只有22％。另外，中間體與硝基甲烷反應制備硝基苯乙烯的反應條件不易控制，穩定性不好。用水合肼還原4-(2-苯乙酸乙酯)3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，投料時間長，產物純度不高。

發明內容

發明目的：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種基于碳納米復合材料的光電免疫生物傳感器及其制備方法。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明公開了一種改進的鹽酸羅匹尼羅的制備方法，所述鹽酸羅匹尼羅如式I化合物所示，

所述鹽酸羅匹尼羅是以2-苯乙醇作為起始原料，經過以下一系列反應所制成：

作為優選，所述步驟(iv)的方法為：取化合物4，加入CH₃NO₂和NH₄OAc，回流反應10-15h，脫去溶劑，萃取，水洗，過濾，濃縮。

作為另一種優選，所述步驟(vi)的方法為：取化合物6和Pd/C，加入乙酸乙酯，加熱至回流后滴入一水合次磷酸鈉水溶液，滴定過程中保持回流；滴畢，繼續回流2-4h，過濾，洗滌，分離，有機層減壓濃縮，冷卻，過濾，干燥。

作為另一種優選，所述步驟(i)的試劑和條件為：(HCHO)n，HCl，反應15-25h，反應溫度為30-36℃；所述步驟(ii)的試劑和條件為：ZnCl₂，PhCOCl，CH₂Cl₂，回流反應1-4h；所述步驟(iii)的試劑和條件為：DMSO，NaHCO₃，100-130℃反應1-5h。

作為另一種優選，所述步驟(v)的試劑和條件為：FeCl₃，AcCl，CH₂Cl₂，反應時間1-3h，反應溫度-10-10℃；

作為另一種優選，所述步驟(vii)的試劑和條件為：NaOH，H₂O，回流反應2-4h；所述步驟(viii)的試劑和條件為：TsCl，Py，CH₂Cl₂，10℃反應1-5h；所述步驟(ix)的試劑和條件為：(1)NH(n-Pr)₂，H₂O，回流5h；(2)異丙醇，HCl，攪拌0.5-1h。

本發明方法主要優點，一是起始原料的選擇更加合理，二是幾步關鍵反應的制備方法作了重要改進：

(1)改變起始原料，利用價廉易得的2-苯乙醇作為反應起始原料，反應收率高達99％。

(2)由中間體4制備5時，現有技術中，反應條件難以控制，產品收率及質量穩定性差。本發明方法中加入硝基甲烷與醋酸銨，加熱回流，反應易于控制，反應時間短，收率高達99％。

(3)在制備中間體7時，參考現有技術方法，反應極其劇烈，水合肼的滴加非常緩慢，原料難以充分反應。本發明利用一水次磷酸氫鈉代替水合肼，結果投料快，原料容易充分反應，產品純度高。