[發明專利]整合素αVβ8中和抗體

在審

• 申請號: 201510810531.1
• 申請日: 2011-02-18
• 公開（公告）號: CN105315370A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·尼什穆拉;樓建龍;喬迪·林恩·巴榮;詹姆士·D·馬可斯
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;A61K39/395;G01N33/68;G01N33/574;A61P11/00;A61P11/06;A61P19/02;A61P37/02;A61P25/00;A61P13/12;A61P35/00;A61P37/08;A61P1/16
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

相關申請的交叉引用

本申請要求2010年2月18日提交的第61/305,749號美國臨時申請以及2010年12月30日提交的第61/428,814號美國臨時申請的優先權，上述申請的公開內容以其整體并入本文作為參考。

對于在聯邦政府資助的研究和開發下完成的發明的權益聲明

在國立衛生研究院授予的批準號HL63993、NS-44155、U01AI075443下，通過政府的支持完成本發明。政府具有本發明的某些權利。

發明背景

多功能細胞因子轉化生長因子-β(TGF-β)在無脊椎動物和脊椎動物物種的發育和成年生活期間的免疫細胞、內皮細胞、上皮細胞和間質細胞的生物學中起到重要作用。在哺乳動物中，這些功能通過三種異構體，即TGF-β1、2和3來介導，所述三種異構體各自被廣泛地表達。所有三種異構體與相同的細胞表面受體(TGFBR2和ALK5)相互作用，并通過相同的細胞內信號轉導通路而信號轉導，所述通路包括規范的(即SMAD)或非規范的(即MAPK、JUN、PI3K、PP2A、Rho、PAR6)信號轉導效應器。已經非常集中地研究了規范TGF-β信號轉導通路，借此通過細胞質SMAD-2/3的磷酸化、與SMAD-4的復合物形成、SMAD-2/3/4復合物的核轉運以及與位于纖維發生反應所涉及的許多基因的啟動子區域的SMAD反應元件結合，從TGF-β受體裝置傳播TGF-β信號轉導。然而，盡管具有相似的信號轉導伙伴，但每一異構體提供單獨的生物功能，可能歸因于與TGF-β受體的結合親和力、激活機制、信號轉導強度或持續時間、或者空間和/或時間分布的差異。

TGF-β異構體、受體和信號轉導介體以及靶向所有TGF-β異構體的功能阻斷劑的敲除和條件缺失模型已經揭露了T細胞、心臟、肺、血管和腭部發育中的TGF-β的重要作用。例如，在TGF-β1中存在缺陷的小鼠由于卵黃囊血管形成而在子宮內死亡，或者出生并存活為成年壽命，但出現嚴重的多器官自身免疫。TGF-β信號轉導介體的基因缺失已表現出在早期模式形成(patterning)和中胚層形成中Smad2的重要作用，并且缺少Smad3的小鼠是有生命力并可育的，但表現出肢體畸形、免疫調節異常、結腸炎、結腸癌和齒槽肥大。在成年組織中，TGF-β通路被認為調節免疫細胞、間質細胞和上皮細胞的動態相互作用以保持對環境脅迫的內穩態。

由TGF-β介導的正常內穩通路在對長期重復損傷的反應中受到擾亂。對于損傷，TGF-β變為主要的促纖維化細胞因子，通過抑制上皮增殖和遷移并且促進細胞死亡來延遲上皮創傷康復，以及通過誘導纖維原細胞補充、纖維原細胞收縮和細胞外基質沉積來擴張間質室。實際上，腺病毒重組TGF-β1向嚙齒動物肺部的氣管內轉移顯著增加了氣道周圍和肺間質中的纖維原細胞積聚以及I型和III型膠原的表達，并且中和抗-TGF-β抗體能阻斷實驗性博來霉素或輻射誘導的肺纖維化。

TGF-β通路的增加的活性還涉及纖維化肺病、腎小球硬化癥和心血管再狹窄。大多數TGF-β介導的病理學變化可能歸因于TGF-β1異構體。由具有在TGF-β1自身或其信號轉導效應器中廣泛的或細胞類型特異性的增強或缺陷的遺傳病癥來說明人類的TGF-β1功能的復雜性。增加TGF-β通路活性的突變導致骨代謝(即，Camurati-Engelmann疾病)和結締組織(即，Marfan綜合征)以及主動脈瘤(即Loeys-Dietz綜合征)的缺陷，而導致TGF-β通路的降低活性的突變與癌癥發生和預后相關。然而，TGF-β作為癌癥的腫瘤抑制劑的作用并非明確的，因為TGF-β也能通過其在免疫抑制、細胞侵襲、上皮-間質轉化或血管生成中的作用而增強腫瘤生長和轉移。

盡管TGF-β的多種重要功能，但單一劑量或短期給藥泛-TGF-β中和抗體已被報道在抑制器官纖維化或實驗性癌細胞生長和轉移的劑量下完全耐受，并且未報道在成年小鼠和大鼠中的副作用。該治療已表明在抑制實驗性纖維化中的治療效能。由于這些有希望的結果，對于轉移性腎細胞癌、黑素瘤、局灶性節段性腎小球硬化和特發性肺纖維化，已經進行或者正在進行使用中和泛-TGF-β抗體的單劑量I/II期臨床試驗(GenzymeCorporation,genzymeclinicalresearch.com,最近的訪問于2009年8月27號)。TGF-β通路對最小化全身作用的仔細靶向是高度期望的目標。

發明簡述