[發(fā)明專利]高純度顆粒型鹽酸氨丙啉的制備方法

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• 申請日: 2015-11-11
• 公開（公告）號: CN105434362A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 王國平;徐旭輝;方中;周轉忠;蘭金林;汪賢高;陳榮光;馬建明;劉暢
• 申請（專利權）人: 浙江大洋生物科技集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/506;A61P33/02
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥領域，涉及獸藥原料藥的制備技術，特別是涉及一種高純度鹽酸氨丙啉顆粒型的制備方法。

背景技術

球蟲病是一種對家禽腸道有損害的寄生蟲病，是許多商業(yè)化家禽養(yǎng)殖者所懼怕的一種疾病，死亡損失在20％以上是很普遍的現(xiàn)象，可以導致家禽肉和蛋生產出現(xiàn)嚴重損失。20世紀50年代啟用了化學合成抗球蟲藥尼卡巴嗪，藥物防治就成為球蟲病最有效、最便捷、最常用的方法。

全世界每年球蟲藥的消費量3.2億美元左右，隨著養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展和球蟲病對養(yǎng)殖業(yè)的影響，抗球蟲病藥類的需求量將逐年增長。鹽酸氨丙啉又名鹽酸安普羅銨，默克公司的Rogers等于上世紀60年代首次研制成功。它易溶于水，性質穩(wěn)定，在室溫及40℃以下保存5年無變化，而且具有毒性小，安全范圍大，殘留小和無需停藥期等優(yōu)點。近年來由于球蟲病對許多種藥物產生了嚴重的抗藥性，導致許多防治失敗的案例，由于鹽酸氨丙啉具有獨特的作用機制，通過可競爭性抑制球蟲對硫胺的攝取，抑制了球蟲的發(fā)育，目前廣泛用于世界各國，全球年需求量在1000噸以上，美國輝寶(以色列KOFFOLK有限公司)為全球鹽酸氨丙啉的主要供應商，其產能與市場占有率達全球的1/2。

目前主流的商業(yè)化鹽酸氨丙啉生產路線如下所述：

1)、以丙烯腈為原料，和甲酸甲酯在甲醇鈉存在的條件下，反應生成半縮醛；

2)、以丁腈為原料，在酸性條件下和甲醇反應制備得到甲氧基丁亞胺，再與氨氣的反應生成鹽酸丁脒；

3)、半縮醛與鹽酸丁脒縮合反應生成得到4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶；

4)、在氯化氫體系下，4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶進行取代反應，得鹽酸氨丙啉粗品；

5)、粗品用溶劑進行精制，干燥后得鹽酸氨丙啉成品。

鹽酸氨丙啉，可加工成注射劑或口服預混劑，通常是和其它藥物進行復配，以提高其藥效或擴大其使用范圍。

由于使用成本相對較高，鹽酸氨丙啉的主要市場還是在歐美等發(fā)達國家，他們對質量要求高，特別是在溶劑殘留、相關雜質、灼燒殘渣和產品粒徑等指標方面，常規(guī)的生產工藝根本無法達到他們的要求。

常規(guī)的鹽酸氨丙啉粗品的精制，通常是以異丙醇為溶劑進行打漿洗滌，以除去2-甲基吡啶等雜質。由于沒有全溶解過程，許多機械雜質(包括無機鹽)都無法除去，很難生產出符合USP要求的產品，主要體現(xiàn)在：產品外觀差(主要是色澤呈土黃色)，黑點等機械雜質多。

為了解決目前現(xiàn)有技術中存在的雜質含量高的技術難題，發(fā)明人在發(fā)明過程中曾進行過如下的實驗：

本發(fā)明人嘗試通過甲醇為溶劑，在加熱條件下將鹽酸氨丙啉粗品溶解于甲醇，加活性炭脫色，減壓蒸餾濃縮，冷卻離心甩干得到鹽酸氨丙啉濕品，雙錐或氣流干燥后得成品。經(jīng)過甲醇溶解和活性炭脫色精制，所得鹽酸氨丙啉主含量、相關雜質和灼燒殘渣等指標都非常優(yōu)異，但又產生了氯甲烷和二甲醚溶劑殘留超標的問題。通過發(fā)明人實驗發(fā)現(xiàn)，在氯化氫體系中，甲醇跟氯化氫在高溫下反應會產生氯甲烷，甲醇自身縮合產生二甲醚，因此導致鹽酸氨丙啉溶劑殘留超標的問題。

本發(fā)明人又嘗試通過水作為溶劑，在加熱條件下將鹽酸氨丙啉粗品溶解于水中，加活性炭脫色，減壓蒸餾濃縮，冷卻離心甩干得到鹽酸氨丙啉濕品，雙錐或氣流干燥后得成品。經(jīng)過水溶解和活性炭脫色精制，所得鹽酸氨丙啉主含量、相關雜質和灼燒殘渣等指標都非常優(yōu)異，溶劑殘留問題也得到解決。但是鹽酸氨丙啉在水中和在有機溶劑中的結晶條件不同，晶型也不同，在水中的結晶無定形顆粒，溶解性差，而在溶劑中結晶所得呈針狀結晶，因此它們的溶解性差異很大。雖然現(xiàn)有文獻沒有說明哪種晶型更好，但從實際使用來說，客戶更希望用在溶劑中結晶出來的鹽酸氨丙啉。

常規(guī)工藝(以甲醇為溶劑進行精制的工藝)所生產的鹽酸氨丙啉微粉，容易團聚結塊、流動性差、溶解性不好，而且跟其它原料的混合比較困難，均勻性問題得不到解決，操作過程中粉塵也非常多。因此，歐美客戶要求改進工藝，希望能夠提供流動性好、不團聚結塊、溶解性好的顆粒狀產品。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種高純度鹽酸氨丙啉顆粒的制備方法。該鹽酸氨丙啉顆粒型不容易團聚結塊、流動性好、溶解性好、產品純度高，不存在溶劑殘留超標的風險。

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種高純度(含量＞99％)顆粒型鹽酸氨丙啉的制備方法，依次包括以下步驟：

1)、室溫下，將鹽酸氨丙啉粗品溶于水中，得鹽酸氨丙啉溶液Ⅰ；