[發(fā)明專利]一種合成α,α-二氟亞甲基烯基膦酸酯的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510769576.9
• 申請(qǐng)日: 2015-11-11
• 公開（公告）號(hào): CN105348321A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林云;張俊松;蔡湘
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/40
• 分類號(hào): C07F9/40
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 韓朝暉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物活性物質(zhì)天然磷酸酯類似物的合成方法，特別是涉及一種α,α-二氟亞甲基烯基膦酸酯的合成方法。

背景技術(shù)

天然磷酸酯是生物體內(nèi)一類非常重要的物質(zhì)，在生物體細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程中起著關(guān)鍵的作用。但是除了作為前藥運(yùn)用之外，磷酸酯類物質(zhì)由于進(jìn)入體內(nèi)易被磷酸酶水解，磷酸酯這一結(jié)構(gòu)在藥物設(shè)計(jì)中一般沒有實(shí)用的價(jià)值。因此，對(duì)天然磷酸酯類物質(zhì)不被磷酸酶識(shí)別水解的模擬物的研究備受化學(xué)、藥學(xué)和生物學(xué)家們的關(guān)注。運(yùn)用生物電子等排原理將磷酸酯中的O用CF₂替代得到的α,α-二氟亞甲基膦酸酯是一類非常有效的天然磷酸酯模擬物，目前許多含有二氟亞甲基膦酸酯片段的天然磷酸酯模擬物被合成出來，作為酶抑制劑或作為生物探針來研究體內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程。因此合成結(jié)構(gòu)新穎的二氟亞甲基膦酸酯并考察其活性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。近年來文獻(xiàn)中有關(guān)二氟亞甲基芳基膦酸酯的合成方法報(bào)道較多，而相對(duì)的鮮有文獻(xiàn)涉及二氟亞甲基烯基膦酸酯的合成。

如1992年HalazyS^[1]等人報(bào)導(dǎo)了用取代的烯丙醇和二氯亞砜反應(yīng)合成三例二氟亞甲基烯基膦酸酯。

如ShibuyaS1996年用末端炔或烯基碘代烴與金屬鋅銅試劑的反應(yīng)，可制備E構(gòu)型的烯烴^[2]，如以碘代烯烴出發(fā)，產(chǎn)物的構(gòu)型受底物控制，并非反應(yīng)控制，E構(gòu)型碘代烯烴得到E構(gòu)型產(chǎn)物，而以末端炔為原料，雖然反應(yīng)具有較高的Z/E的選擇性，但產(chǎn)率比較低(5％-62％)(式2)。

如PiettreS.R.2006年用末端炔與硒試劑通過自由基反應(yīng)合成二氟亞甲基烯基膦酸酯^[3]，但反應(yīng)中用到毒性較大的硒和錫試劑，且Z/E構(gòu)型的選擇性并不太高(式3)。

Pannecoucke,X等人在2015年用碘鎓鹽和TMSPO(OEt)₂在銅鹽參與下反應(yīng)可制備二取代的E構(gòu)型的二氟亞甲基烯基膦酸酯^[4]，但產(chǎn)物構(gòu)型來源于底物E構(gòu)型的烯基碘鎓鹽(式4)。

上述已有的合成E構(gòu)型的二氟亞甲基烯基膦酸酯的方法都是用于制備二取代的烯烴，三取代的烯烴很少。因此高立體選擇性合成三取代的E構(gòu)型的二氟亞甲基烯基膦酸酯具有重要的意義。

有機(jī)硼酸是一類經(jīng)濟(jì)易得、對(duì)潮氣不敏感、穩(wěn)定性好的化合物，在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用，在過渡金屬催化形成C-C鍵的反應(yīng)中起著重要作用。1995年Uemura等人首次報(bào)道了Pd(OAc)₂催化的芳基硼酸與α，β-不飽和環(huán)酮的加成反應(yīng)，反應(yīng)具有較高的選擇性和產(chǎn)率^[5]，使其成為金屬有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。過渡金屬催化的有機(jī)硼酸與炔烴，烯烴，聯(lián)烯和氰基等的加成反應(yīng)一直陸續(xù)有報(bào)道。其中鈀催化劑因?yàn)槠淞畠r(jià)易得的特點(diǎn)，近年來在催化有機(jī)硼酸與不飽和鍵的加成反應(yīng)中也有著廣泛的應(yīng)用。

2003年-2005年，Oh課題組分別報(bào)道了酸性條件下，零價(jià)鈀催化的有機(jī)硼酸與炔烴^[6-7]和聯(lián)烯^[8]的加成反應(yīng)，該體系可取得較好的收率，但需要加入環(huán)境不友好的醋酸(式5)。

2009年，E.Kianmehr報(bào)道了異氰酸苯酯與芳基硼酸的加成，反應(yīng)以Pd(OAc)₂與PPh₃作催化劑，芳基以較高的選擇性加成在C＝N上^[9]，但產(chǎn)率中等，同時(shí)伴有相當(dāng)產(chǎn)率的芳基自偶聯(lián)的產(chǎn)物(式6)。

2013-2014年，朱鋼國課題組報(bào)道了芳基炔醚、芳基炔氨與芳基硼酸的加成，分別得到較為單一立體構(gòu)型的加成產(chǎn)物，其中芳基炔醚的加成需加入一定量的Na₂CO₃作添加劑才能使產(chǎn)率有所提高(式8)^[10,11]。

麻生明課題組對(duì)于聯(lián)烯的芳基氫化反應(yīng)發(fā)展了一套應(yīng)用廣泛的鈀催化體系，適用于α-,β-以及γ-聯(lián)烯酸酯^[12]，1,2-聯(lián)烯基砜和1,2-聯(lián)烯基亞砜^[13]，1,2-聯(lián)烯基膦酸酯^[14](式8)。該體系具有較高的區(qū)域選擇性和立體選擇性，但需要一定量的HOAc，且反應(yīng)時(shí)間較長。