[發明專利]一種用于治療腦部疾病的藥物制劑

在審

• 申請號: 201510745787.9
• 申請日: 2015-11-03
• 公開（公告）號: CN105381469A
• 公開（公告）日: 2016-03-09
• 發明（設計）人: 楊偉;虞希沖;趙應征
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/28;A61K31/655;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/337;A61K31/365;A61K31/405;A61K38/17;A61K38/18;A61K38/28;A61K38/11;A61P25/0
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技術領域

本發明涉及一種給藥方法，具體涉及一種用于治療腦部疾病的藥物制劑。

背景技術

腦部疾病如腦腫瘤、病毒感染、中樞神經系統創傷等對人類健康危害巨大。但由于腦組織的天然生理屏障——血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)的存在，大多數小分子藥物和幾乎所有大分子藥物都不能順利進入腦組織，使腦部疾病的治療受到很多限制。因此，促進藥物尤其是大分子藥物入腦成為一個亟待解決的關鍵問題，也是近年來國際腦病藥物發展的趨勢。

由于藥物采用常規途徑應用需通過BBB才能進入腦部，因而必須加大給藥劑量，從而造成了在全身各組織較高的藥物濃度，大大增加了發生全身毒副反應的風險。腦靶向給藥因能增加藥物到達腦組織的量和濃度，提高療效，降低全身毒副作用，從而成為目前研究的重點和熱點。當前多數腦靶向方法著眼于如何克服BBB致密的屏障作用，主要包括以下兩種：第一種是傳統的方法，即通過手術向頸動脈注射高滲物質或活性物質，使BBB短暫開放，各種物質可以趁機進入腦部。這種方式允許藥物以及其他所有分子進入，其危險性是不言而喻的，而且還需要非常高超的手術技能。第二種是增加藥物透過BBB的方法，包括藥物脂化、化學轉運系統、營養物質轉運系統、受體介導轉運系統、吸附介導轉運系統以及制成膠態給藥系統，但上述方法各有一定的局限性，限制了其在臨床上的廣泛應用。

維持中樞神經系統穩定性的腦屏障由三部分構成：BBB、血-腦脊液屏障和腦脊液-腦屏障。其中BBB由致密的毛細血管內皮細胞、基膜及星形膠質細胞構成，所起的屏障作用最大。腦脊液彌漫于腦室、脊髓中央管、蛛網膜下腔室和血管間隙，與腦的屏障結構最不完整，無解剖學障礙，作用最弱，可與神經細胞外液間進行自由物質交換。所以，可將藥物繞過BBB直接通過屏障作用最弱的腦脊液-腦屏障而達到腦靶向，這方面的研究已取得了一定的進展。早期，臨床醫生采用神經外科手術進行鞘內注射或腦室穿刺直接給藥，即將藥物直接注入腦脊液，可獲得腦脊液和腦組織中較高的藥物濃度，療效肯定。但此法成本昂貴，技術要求高，對腦也有明顯的侵害性。鼻腔給藥后，藥物分子滯留于嗅部粘膜，通過嗅球吸收進入腦脊液，這種方法較安全方便，近年來受到關注。但與鼻腔給藥進入體循環而發揮全身治療作用相比，鼻腔給藥靶向于中樞神經系統的研究尚處于探索階段，迄今為止效果都不是很理想。從鼻腔途徑遞送入腦的藥物量不足給藥劑量的1％，難以滿足臨床應用的要求；并且目前大多數研究以大鼠為模型，而大鼠的嗅區覆蓋了鼻粘膜的大部分，人類只覆蓋了鼻腔頂部的一小塊區域，故藥物在鼠類身上得到的結果可能比人體顯著得多。現有技術中，使藥物經皮膚三叉神經部位、面神經、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥為主要途徑，但仍然存在著通過血腦屏障的藥物入腦效率低，治療效果差的缺點，由此可見，能否發明出一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，使其適用于在面部、口腔、鼻腔的皮膚表面、皮內和皮下給藥，使藥物經皮膚三叉神經部位、面神經、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥，成為本領域技術人員亟待解決的技術難題。

發明內容

本發明的目的之一是為解決現有技術中的治療腦部疾病給藥制劑給藥量大，毒副作用明顯，治療效果差的問題，提供一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，用于治療腦部疾病的中藥、化學藥物和生物大分子藥物制劑在面部、口腔、鼻腔的皮膚表面、皮內和皮下給藥，使藥物經皮膚三叉神經部位、面神經、紋狀體、嗅腦、海馬或延髓入腦給藥，促進某些不能通過血腦屏障的藥物入腦，增加了目前沒有的，治療腦部疾病的新途徑和新的治療腦部疾病的新方法。該種途徑和方法能夠促進某些不能通過血腦屏障的藥物入腦，如生物大分子藥物。

為了達到上述技術效果，本發明的技術方案包括：

一種用于治療腦部疾病的藥物制劑，所述藥物制劑包括有效成份和輔料，所述的有效成份包括伊文思藍、阿霉素、喜樹堿、紫杉醇、喜樹堿、鬼臼毒素、蛇毒蛋白、吲哚美辛、愈創木內酯、小白菊內酯、阿格拉賓、aFGF、BDNF、NGF、EPO、胰島素、胰島素淀粉肽、催產素或GLP-1中的任一種或幾種組合；所述的輔料包括表面活性劑、輔助表面活性劑、酸堿調節劑、穩定劑、有機溶劑、輔助乳化劑、水凝膠基質用材料、亞納米乳用油相、固體脂質納米粒材料、緩沖液、脂質體用磷脂囊材或增黏劑中的幾種組合，所述的藥物制劑還包括用于促進靶向入腦物質透明質酸和羊毛甾醇。

進一步的，所述的藥物制劑為經三叉神經入腦的靶向制劑。

進一步的，所述藥物制劑的劑型為水凝膠、脂質體、納米粒或固體納米脂質粒中的任一種。

進一步的，所述的水凝膠包括以下質量百分數的組分：