[發(fā)明專利]一種制備心力衰竭藥物中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510742703.6
• 申請日: 2015-11-05
• 公開（公告）號: CN105254589B
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設計）人: 李尚立;董玉軍;丁楊
• 申請（專利權）人: 上海博氏醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D291/04
• 分類號: C07D291/04;C07F7/18;C07C271/16;C07C269/06;C07C229/34;C07C227/18
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 高燕;許亦琳

本發(fā)明公開了一種化合物所述化合物為叔丁基（S）?4?（（（叔丁基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）?1,2,3?氧噻唑?3?羧酸2,2?二氧化物，并提供其制備方法及采用這種化合物合成一種心力衰竭藥物中間體的方法。采用本發(fā)明中提供方法不需要使用具有易爆危險性的DEAD，縮短了反應步數(shù)，避免了mitsunobu反應，使得合成工藝成本更低，更加環(huán)保，適合工業(yè)化放量，本發(fā)明操作簡單，作為API更加符合藥監(jiān)局的規(guī)定。

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種制備慢性心衰藥物的關鍵中間體的方法。

背景技術

AHU377和血管緊張素IIAT1受體拮抗劑纈沙坦以1:1的摩爾比組成LCZ696，LCZ696屬于血管緊張素II(AT2)受體和腦啡肽酶(Neprilysin)受體雙重抑制劑，其降壓效果要優(yōu)于標準降壓藥物，是一種新型治療心力衰竭的藥物。AHU377是一種前體藥物,它可以轉換酶乳溝LBQ657乙酯的活動形式。目前該藥里程碑III期療效和安全性超越臨床標準藥物依那普利。該藥物臨床試驗中，針對一個雙盲二期試驗患者的輕度至中度高血壓，對其用于100至400毫克的劑量組合藥物，80至320毫克的纈沙坦，200毫克的neprilysin抑制劑或安慰劑。組合藥物的效果比僅與纈沙坦等藥物效果更為顯著，且耐受性良好，無血管性水腫的報告。AHU377的最主要中間體為N-[(1R)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。朱國良等人在WO 2014032627公開了一種N-[(1R)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制備方法，合成路線如下：

該工藝的不足之處在于反應條件較為苛刻，涉及到Mitsunobu反應過程需要嚴格無氧條件下進行，合成過程也使用到昂貴的DEAD等易燃易爆物；由于DEAD和mitsunobu反應，此工藝在商業(yè)化規(guī)模生產過程危險系數(shù)很高，需要嚴格苛刻的操作要求。。

發(fā)明內容

鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種制備心力衰竭藥物中間體的方法，以克服現(xiàn)有技術中生產方法存在的問題。

為了達到上述發(fā)明目的及其他目的，本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明首先公開了一種化合物，所述化合物為叔丁基(S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)甲基)-1,2,3-氧噻唑-3-羧酸2,2-二氧化物，其結構式如式A所示：

本發(fā)明還公開了一種生產所述式A化合物的方法，包括如下步驟：

a)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽先與BOC酸酐反應，接著與叔丁基二甲基氯硅烷反應形成N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-絲氨酸甲酯；

b)N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-絲氨酸甲酯與硼氫化鈉還原形成叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羥基丙-2-基)氨基甲酸；

c)叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羥基丙-2-基)氨基甲酸與氯化亞砜反應，再被三水合氯化釕和高碘酸鈉氧化形成式A化合物。

如無特別說明，上述步驟a)、b)和c)中涉及反應要素的特征均采用可現(xiàn)有技術中技術手段進行。

步驟a)中與BOC酸酐的反應中還采用有機堿。所述有機堿用于中和反應過程匯總產生的酸。如添加三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、無機碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。優(yōu)選地，采用三乙胺。

步驟a)中與BOC酸酐的反應還采用有溶劑。所述的溶劑是有機溶劑，為作為反應介質的油液。所述溶劑選自乙酸乙酯，四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或多種。優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選地，步驟a)中，所述與BOC酸酐反應的反應溫度為-5～80℃。