[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備心力衰竭藥物中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510742703.6
• 申請(qǐng)日: 2015-11-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105254589B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李尚立;董玉軍;丁楊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海博氏醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D291/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D291/04;C07F7/18;C07C271/16;C07C269/06;C07C229/34;C07C227/18
• 代理公司: 上海光華專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 31219
• 代理人: 高燕;許亦琳

1.一種生產(chǎn)如式B所述化合物的方法，包括如下步驟：

采用如式A化合物與聯(lián)苯基溴化鎂格式試劑在碘化亞銅的催化作用下反應(yīng)形成式B化合物；

式A化合物為叔丁基(S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)甲基)-1,2,3-氧噻唑-3-羧酸2,2-二氧化物，式A結(jié)構(gòu)式為：

式A化合物由包括如下步驟的方法制備獲得：

a)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽先與BOC酸酐反應(yīng)，再與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)形成N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-絲氨酸甲酯；步驟a)中與BOC酸酐的反應(yīng)中還采用有機(jī)堿和溶劑；所述有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一種或多種；所述溶劑選自乙酸乙酯，四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或多種；

b)N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-絲氨酸甲酯與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)形成叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羥基丙-2-基)氨基甲酸；

c)叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羥基丙-2-基)氨基甲酸與氯化亞砜反應(yīng)，再被三水合氯化釕和高碘酸鈉氧化形成式A化合物；

所述式B為叔丁基(R)-(1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)丙-2-基)氨基甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于：步驟a)中，與BOC酸酐反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～80℃。

3.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于：步驟b)的反應(yīng)中還采用有溶劑，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70～10℃。

4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于：采用如式A化合物與聯(lián)苯基溴化鎂格式試劑在碘化亞銅的催化作用下反應(yīng)形成式B化合物的反應(yīng)中還采用有溶劑，所述溶劑為無(wú)水四氫呋喃；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-80～10℃。