[發(fā)明專(zhuān)利]一種鬼臼毒素與去甲斑蝥素的拼合物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510740485.2
• 申請(qǐng)日: 2015-11-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632405B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳世武;趙杰;惠玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D519/00
• 分類(lèi)號(hào): C07D519/00;C07D493/04;C07D491/18;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)一種新型鬼臼毒素和去甲斑蝥素的拼合物，以及這種化合物的制備方法和用途。本發(fā)明的化合物是去甲斑蝥酰亞胺基羧酸4β?氨基?4′?去甲表鬼臼甲酰胺。本發(fā)明的方法是由去甲斑蝥素與相應(yīng)氨基酸制成去甲斑蝥酰亞胺，接著在EDCI和HOBT存在下與4β?氨基?4′?去甲表鬼臼毒素發(fā)生酰胺化反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。本發(fā)明的用途是將所述的化合物用于制備抗癌藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為一種鬼臼毒素與去甲斑蝥素的拼合物，以及這種化合物的制備方法和用途。

背景技術(shù)

在腫瘤的治療過(guò)程中，基于單一生物靶標(biāo)或途徑的抗腫瘤藥物在臨床上已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用(Nature.2004,432,294–297)。它們對(duì)特定的生物靶點(diǎn)或作用途徑表現(xiàn)出較好的藥效，并降低了藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)(Nat.Rev.Drug Discov.2006,5,993–996)。然而，腫瘤是一種具有多種病因網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜疾病。在很多情況下，當(dāng)一種特定的靶標(biāo)或路徑被完全阻斷后，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)其它潛在的作用途徑補(bǔ)償這種改變，使作用效果大大降低，甚至消失。故現(xiàn)在普遍認(rèn)為，作用于多個(gè)作用靶點(diǎn)的藥物要比作用單一的藥物在臨床上對(duì)疾病有更好的治療效果(Nat.Rev.Cancer.2009,9,508–516)。對(duì)于多因素多靶點(diǎn)疾病的治療，一是通過(guò)多種單一靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合用藥來(lái)實(shí)現(xiàn)，還可以用一種同時(shí)作用于多個(gè)與疾病相關(guān)因素的多個(gè)靶點(diǎn)藥物來(lái)治療。盡管聯(lián)合用藥在臨床對(duì)腫瘤的治療已經(jīng)廣泛在使用，但是這些藥物在使用過(guò)程中表現(xiàn)復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥物相互作用和毒理學(xué)特征(DrugDiscov.Today.2007,12,34–42)。因此，在癌癥的治療過(guò)程中人們更加傾向于發(fā)現(xiàn)能夠同時(shí)作用于多個(gè)作用靶點(diǎn)的藥物。

依托泊苷(VP-16)作為一種重要的抗腫瘤藥物，被國(guó)際衛(wèi)生組織推薦為抗腫瘤特別是肺癌的首選藥物之一，也是我國(guó)抗腫瘤基本藥物之一，廣泛應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌、急性白血病及前列腺癌等多種癌癥的治療。它主要通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TOP-Ⅱ)起作用(Curr.Med.Chem.Anti-Cancer Agents 2005,5,363–372)。VP-16通過(guò)捕獲由TOP-Ⅱ介導(dǎo)的DNA斷裂復(fù)合物來(lái)形成三重穩(wěn)定復(fù)合物，誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這類(lèi)表鬼臼類(lèi)化合物的作用是使DNA不能正常重組，從而激活表達(dá)致死性蛋白酶。但該藥仍存在耐藥性、水溶性差、嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)、生物利用度低以及可能誘發(fā)繼發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病等缺點(diǎn)(Pharmacogenet.Genom.2009,19,552–553)。

斑蝥素是昆蟲(chóng)綱鞘翅目(Coleoptera)芫菁科(Meloidae)斑芫菁屬(Mylabris)昆蟲(chóng)斑蝥的主要成分，在臨床上主要用于肝癌、肺癌以及是消化道癌的治療，但是由于斑蝥素具有嚴(yán)重的腎毒性和炎癥副作用，從而限制其在臨床上的廣泛使用(Toxicol.Pathol.2006,34,319；Biochem.Pharmacol.2014,87,399)。去甲斑蝥素(NCTD),是抗腫瘤藥物斑蝥素去甲基衍生物，與斑蝥素相比可以有效的降低對(duì)腎臟的毒性作用以及炎癥等副作用，在體外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株具有明顯的抑制作用，在臨床上主要用于肝癌的治療(Eur.J.cancer.1995,31A,953；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1687)。

因此，本發(fā)明利用多靶點(diǎn)物設(shè)計(jì)的藥效團(tuán)結(jié)合法,設(shè)計(jì)合成一種鬼臼毒素與去甲斑蝥素的拼合物，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種化合物對(duì)癌細(xì)胞具有較好的細(xì)胞毒活性、較低的毒性和適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)，是一種具有開(kāi)發(fā)為新型抗癌藥物的化合物；在制備方法上，本發(fā)明通過(guò)簡(jiǎn)單方法高效地合成了關(guān)鍵中間體及其目標(biāo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于，將兩個(gè)具有不同抗癌作用機(jī)理的化合物拼合成為一種新的化合物，期望通過(guò)多靶點(diǎn)作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)提高所設(shè)計(jì)化合物的抗癌效果及降低其毒性。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)多種癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的體外抑制作用，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小。

本發(fā)明的目的之二在于，提供一種制備上述鬼臼毒素與去甲斑蝥素拼合物的方法。