[發明專利]黃芩素咖啡因共晶、其制備方法、藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201510733116.0
• 申請日: 2015-11-02
• 公開（公告）號: CN105218500B
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 朱理平;梅雪鋒;朱冰清;王建榮
• 申請（專利權）人: 諸城市浩天藥業有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D473/12;A61K31/522;A61K31/352;A61P25/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P3/00;A61P31/04;A61P31/12
• 代理公司: 濰坊正信專利事務所 37216
• 代理人: 呂春霞

本發明屬于化學藥物及結晶工藝技術領域，尤其涉及黃芩素咖啡因共晶、其制備方法、藥物組合物及其應用。本發明運用X?射線粉末衍射分析、熱失重分析、差示掃描量熱分析等手段對黃芩素咖啡因共晶進行了全面表征，發現黃芩素咖啡因共晶具有更加優良的溶出速率和生物利用度。本發明提供的黃芩素咖啡因共晶的制備方法簡單，容易控制，重現性好，可以穩定獲得目標共晶。

技術領域

本發明涉及藥物化學及結晶工藝技術領域，尤其涉及黃芩素咖啡因共晶、其制備方法、藥物組合物及其應用。

背景技術

黃芩素(Baicalein)的化學名為：5,6,7-三羥基黃酮，其化學結構式如下：

黃芩素作為黃酮類化合物，具有抗菌、抗病毒、保肝、利膽、利尿、抗癌等多種藥理作用，目前，在臨床上主要用于抗菌消炎和抗感染。但由于黃芩素水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的臨床應用。

藥物共結晶是指藥物活性成分(API,active pharmaceutical ingredient)分子與其他生理上可接受的酸、堿、鹽及非離子化合物分子以氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。

與多晶型及鹽類等其他固體形態相比，共結晶在一些藥物的研發過程中有著更大的優勢。首先，與多晶型相比，不同晶型的溶解度差異通常不會超過2倍，而共結晶的溶解度變化可達幾十倍。其次，與鹽類相比，成鹽要求化合物至少有一個離子化的中心，而藥物共結晶中的各個組份可以是中性分子，而潛在的用來和API形成共結晶的分子也很多，這些物質可能包括食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、礦物質、維生素、氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API。因此，對于沒有離子化中心的黃芩素來說，共結晶是一種較為理想的固體形態。

迄今為止，在專利CN 103848803A中報道了黃芩素和煙酰胺的一種共結晶，共結晶的溶解度相比黃芩素本身提高了2倍左右。我們通過研究發現了一種黃芩素的新的共結晶：黃芩素咖啡因的共結晶。

發明內容

本發明的目的之一在于：提供一種黃芩素溶出速率高，可提高生物利用度的黃芩素咖啡因共晶。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

黃芩素咖啡因共晶，所述黃芩素咖啡因共晶在X-射線粉末衍射下，在衍射角2θ為3.55、6.20、7.09、9.53、10.62、12.43、14.46、16.60、17.76、18.96度處具有特征峰，誤差為±0.2度。

作為一種改進，所述黃芩素咖啡因共晶的差示掃描量熱分析圖譜在208.2±0.2℃有特征熔融峰。

作為一種改進，所述黃芩素咖啡因共晶的紅外圖譜至少在3320cm^-1、3115cm^-1、1699cm^-1、1644cm^-1、1588cm^-1、1553cm^-1、1474cm^-1、1450cm^-1、1421cm^-1、1366cm^-1、1328cm^-1、1273cm^-1、1239cm^-1、1187cm^-1、1166cm^-1、1101cm^-1、1073cm^-1、1033cm^-1、896cm^-1、857cm^-1、798cm^-1、763cm^-1、684cm^-1、614cm^-1、578cm^-1、489cm^-1處具有特征峰。