[發(fā)明專利]多功能金納米花藥物復(fù)合載體材料及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510726251.2
• 申請日: 2015-11-02
• 公開（公告）號: CN105214091A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋文植;宮俊霞;尹萬忠;黃珍珍;張艷;何鑫;尹奕涵;劉新;苗強;楊文勝
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/51;A61K47/02;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責(zé)任公司 22201
• 代理人: 趙炳仁

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于疾病治療的靶向輸送藥物載體材料，具體涉及一種能通過近紅外激光照射下實現(xiàn)藥物的可控釋放及熱、化聯(lián)合治療效果的金納米粒子復(fù)合載體材料及其制備方法。

背景技術(shù)

藥物的靶向輸送與可控釋放一直是醫(yī)學(xué)界研究熱點,隨著納米材料技術(shù)發(fā)展,納米級介孔二氧化硅材料成為引人注目的藥物載體材料。目前一般使用表面吸附、表面官能基團(如丙烯基)共價連接藥物等方式載藥，為達到良好的藥物控釋，可通過溫度改變、環(huán)境PH值變化、病變組織周圍蛋白酶作用等實現(xiàn)藥物釋放。

納米金介導(dǎo)的近紅外熱療，是近年伴隨納米金近紅外光熱轉(zhuǎn)換特性的發(fā)現(xiàn)而出現(xiàn)的新型光熱治療方法，納米金粒子隨著尺寸和表面形貌的改變，發(fā)生表面等粒子共振變化，在近紅外光區(qū)具有了近紅外吸收功能，并可迅速將光能轉(zhuǎn)化為熱能而致局部溫度升高，可以導(dǎo)致腫瘤細胞壞死凋亡。目前研究者已制備出可用于近紅外熱療的納米球殼、金納米棒、金納米籠、金納米花等粒子。為了達到更好的腫瘤熱療效果，人們試圖將納米金近紅外光熱治療與化療、光動力治療等相結(jié)合，提高療效，因此作為介導(dǎo)材料的多功能復(fù)合載體的研發(fā)成為關(guān)鍵。目前文獻報道的多功能納米金復(fù)合藥物載體材料有如下幾種：

1.金納米球殼：以納米硅球、空心納米脂質(zhì)體/氧化硅球等為核心，外面包覆薄層金殼，通過吸附化療藥物或表面修飾丙烯基、氨基等官能集團連接藥物；

2.納米金籠：空心納米金籠，通過表面修飾羧基化等，連接藥物；

3.納米金棒：通過表面修飾的官能集團連接藥物，或者通過表面包覆多孔硅、石墨烯等殼層材料吸附藥物；

4.金納米星或金納米花：金納米花多用于拉曼信號增強,用為藥物載體時，有報道直接將光動力藥物亞甲基蘭等與正硅酸乙酯(TEOS)等反應(yīng)物混合，共沉淀制備直接含藥物的納米硅殼層材料，包覆于金納米花表面。

上述多功能載藥納米復(fù)合載體，為達到其靶向性，常同時表面修飾單克隆抗體、配適體、短肽、糖類、小分子等，藥物通過周圍環(huán)境PH值改變、溫度改變等實現(xiàn)藥物的選擇性釋放，但目前制備的納米金復(fù)合藥物載體仍存在著缺乏普適性、藥物釋放可控性差、納米金粒子穩(wěn)定性需要改進等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種性能穩(wěn)定、可實現(xiàn)近紅外可控釋放、且具有普適性的可負載多種藥物的多功能納米復(fù)合載體材料。

本發(fā)明多功能金納米花藥物復(fù)合載體材料，是以具有近紅外吸收功能的金納米花為核心，在其表面包覆一層二氧化硅，再在二氧化硅層上包覆介孔二氧化硅層而構(gòu)成的納米粒子。

所述的金納米花粒徑為50～70nm，二氧化硅層厚度為20～30nm，介孔二氧化硅層厚度為30～50nm。

本發(fā)明多功能金納米花藥物復(fù)合載體材料的制備方法，包括以下步驟：

a.用Frens法制備金納米種子：

在攪拌條件下將1％濃度的檸檬酸鈉水溶液加入到熱沸騰的0.25mM的四氯金酸水溶液中，檸檬酸鈉與四氯金酸的摩爾比為7:1，直至溶液變成深酒紅色，15min內(nèi)顏色保持不變后，停止加熱和攪拌，自然冷卻后離心分離，即獲得沉淀物球形金納米粒子；

b.金納米花的制備：

1)將步驟a獲得的金納米種子分散在1.75mM濃度的檸檬酸鈉水溶液中，使其濃度為5.18×10^-11mol/L；

2)取上述金納米種子溶液與抗壞血酸水溶液，按摩爾比為200:1配制混合液，并將該混合液調(diào)整PH值為7，之后按金納米種子與四氯金酸摩爾比為200:20的量備取四氯金酸水溶液，并調(diào)整PH值為7；

3)在快速攪拌下，將上述四氯金酸水溶液快速加入到金納米種子與抗壞血酸混合液中，此時體系中金種子：四氯金酸：抗壞血酸摩爾比為200:20:1，溶液迅速變?yōu)樗{綠色金納米花溶液,離心分離，即獲得沉淀物金納米花粒子(簡述為AuNF)；

c.金納米花的第一層包覆：

配制體積比為TEOS:CH3CH2OH:H2O:NH3.H2O＝1:2000:500:50的溶液，取步驟b獲得的金納米花粒子加入到上述配制的stober溶液中，室溫密封攪拌3h～4h,離心分離，即得到具有二氧化硅包覆層的金納米花粒子(簡述為AuNFSiO)；

d.金納米花的第二層包覆：

1)多孔硅包覆反應(yīng)溶液的制備：將CH3CH2OH，H2O，NH3.H2O，TEOS按體積比600:1400:5:3混合后，加入有機物摸版CATB使之在體系內(nèi)濃度為2～3mmol/L；