[發明專利]一種克里唑替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201510725648.X
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN105294657A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 王周玉;吳鵬程;蔣珍菊;錢珊;楊羚羚;翁光林;劉斯宇;譚平;王偉;徐志宏
• 申請（專利權）人: 西華大學;吳鵬程
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及克里唑替尼的制備方法。

背景技術

克里唑替尼(Crizotinib，CAS877399-52-5，分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O；分子量：449.12；白色粉末)是一種口服生物利用度較高的具有c-Met激酶催化活性的ATP競爭性小分子抑制劑。它能有效抑制c-Met的磷酸化，并能在體外有效抑制c-Met依賴的細胞增殖、遷移和侵襲(IC₅₀值為5～20nmolPL)，此外，它還能有效抑制HGF刺激引起的內皮細胞增殖和侵襲以及血清刺激引起的血管形成。克里唑替尼耐受性良好,其抗腫瘤活性呈現明顯的劑量依賴性(CancerRes.,2007,67(9):44082-44171)，是一種重要的藥物。

目前，已有美國專利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)及國內專利(CN101735198A，CN201210009870.6)等均報道了克里唑替尼的合成路線。

然而，在上述文獻中，克里唑替尼主要通過下述類似的路線合成：

該合成路線通過硼酸酯和鹵代物縮合的方法制備克里唑替尼中間體E，然而該路線存在下述缺點：①硼酸酯制備工藝復雜；不易工業化生產；②硼酸酯對熱及酸不穩定，純度不易控制；③縮合反應收率低，分離困難。

因此，需要一種簡便快速、收率高、適合于工業化生產的制備克里唑替尼的方法。

發明內容

本發明提供了一種克里唑替尼的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)以式Ⅰ鹵代吡唑化合物為原料與格氏試劑進行鹵素-鎂交換反應，得到吡唑基格式試劑；

(2)將所得的吡唑基格氏試劑與式Ⅱ硼酸酯化合物反應，得到式Ⅲ硼酸化合物；

(3)將式Ⅲ硼酸化合物與式Ⅳ鹵代化合物進行Suzuki偶聯反應，得到式Ⅴ化合物；

(4)式Ⅴ化合物經脫去保護基團得到式Ⅵ化合物克里唑替尼；

制備路線如下：

其中，G為保護基；X₀為F、Cl、Br或I；X₁為F、Cl、Br或；R₁、R₂、R₃為相同或不同的C_1-4烷基，或者R₁和R₂與其相連的氧原子共同構成5元環。C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和仲丁基。

步驟(1)是鹵素-鎂交換(Halogen-MagnesiumExchangeReaction)反應，其目的在于制備鹵素-鎂交換反應的產物，以與下步式Ⅱ硼酸酯反應制備具有取代基的硼酸化合物(Ⅲ)。

其中，X₀優選Br和I，使其與格氏試劑有著較好的反應活性。

其中，所述格氏試劑可選自化學反應中常規使用的格氏試劑，例如綜述文獻《鹵素-鎂交換制備多官能團格氏試劑的研究進展》(化學試劑，2013，35(1)，27～31；46)中涉及的多種格氏試劑包括異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)、異丙基溴化鎂(i-PrMgBr)、二異丙基鎂(i-Pr₂Mg)和苯基氯化鎂(PhMgCl)等，在本發明具體的實施例中，優選的格氏試劑為異丙基化鎂(PhMgCl)。

在上述格氏試劑中，還可以加入LiCl作為促進劑，在本發明具體的實施例中，采用異丙基氯化鎂-氯化鋰復合鹽作為格氏試劑。

其中，在該步驟反應原料的配比中，格氏試劑過量，與式Ⅰ鹵代吡唑化合物的摩爾比可以為1：1.1-1:3。

其中，保護基G的目的在于保護六氫吡啶環上的N原子不參與到后續偶聯反應中，并且易于在后續的反應中脫去。可選取化學領域常用的保護氨基的保護基，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基等；本發明優選的保護基為叔丁氧羰基。

步驟(2)的目的在于使步驟(1)的鹵素-鎂交換反應的產物與硼酸酯反應制備具有取代基的硼酸化合物(Ⅲ)。優選地，所述步驟(2)的式Ⅱ硼酸酯化合物為三甲氧基硼酸酯、甲氧基硼酸頻哪醇酯或異丙氧基硼酸頻哪醇酯。